利伐沙班與低分子肝素預防髖膝關節置換術后靜脈血栓栓塞的成本-效果對比觀察

韓小磊，張秀軍

（天津市天津醫院血管外科，天津 300211）

髖膝關節置換術是治療髖膝關節長期疼痛的關鍵和有效的方法，目前，該項技術已廣泛應用于臨床，但是跟多數骨關節手術的不良反應相似，深靜脈血栓的形成是髖膝關節置換術后的主要并發癥，而靜脈血栓栓塞癥是一種靜脈回流障礙性疾病，由于靜脈內血液異常凝結而致使血管完全或部分阻塞所引起[1]。因此，深靜脈血栓常會導致不良后果，堵塞較輕可出現患側肢體功能不全，嚴重時可因栓子脫離血管壁隨血流運動造成嚴重不良事件，如肺栓塞、腦梗死、心肌梗死等[2]。近年來，臨床上在骨關節手術后多會采用適當的藥物和護理方法對深靜脈血栓進行預防。臨床通常使用抗凝藥物預防髖膝關節置換術后VTE，其中低分子肝素應用較廣，且療效受肯定，且大部分文獻報道采用低分子肝素預防深靜脈血栓的形成較多[3]。近幾年，在臨床中由于利伐沙班選擇性高，可抑制內、外源性凝血途徑并具良好的血栓抑制功效等優點廣受醫學者的好評，因此，為研究利伐沙班與低分子肝素在預防髖膝關節置換術后靜脈血栓栓塞癥的成本及效果，本文選取128例接受髖膝關節置換術治療的患者為研究對象，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2019年12月在我院接受髖膝關節置換術治療的128例患者臨床資料，納入標準：均為首次接受全髖或全膝關節置換術，且符合手術指征，術前彩超檢查下肢血管未見血栓，無抗凝藥物服用史；排除標準：急性細菌性心內膜炎、大出血、血小板減少癥；活動性消化系統潰瘍、中風（系統性栓塞所致的除外）和有出血傾向者；肝臟功能不全、未控制的動脈性高血壓、有胃腸道潰瘍史的患者及孕婦；凝血障礙、藥物禁忌、DVT發病史、活動性出血、合并系統重癥疾病等患者。按治療方案不同分2組，觀察組64例，男女比例34∶30，年齡51～74歲，平均（60.35±10.36）歲，全髖關節置換術36例，全膝關節置換術28例；對照組64例，男女比例31∶33，年齡52～75歲，平均（59.71±9.73）歲，全髖關節置換術30例，全膝關節置換術34例；兩組基礎資料對比無統計差異（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組均于術后第1 d開始服用抗凝藥物。對照組給予皮下注射依諾肝素（生產企業：Sanofi Winthrop Industrie，注 冊 證 號：H20150077，0.4 ml∶4 000 AxaIU×2支/盒，103.8元/盒）預防治療：4 000 U/次，1次/d，從術后當天開始用藥至術后第30天；觀察組口服利伐沙班（生產企業：Bayer Pharma AG，注冊證號H20140132，10 mg/5片，138元/盒）預防治療：10 mg/次，1次/d，從術后當天開始用藥至術后30天。

1.3 觀察指標及評價標準[4]

①臨床療效；②出血情況；③凝血指標：血小板（PLT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）；④成本-效果比（C/E），即治療成本（C）/總有效率（E），成本計算以每例患者使用的藥物總費用為主，總成本=藥物單價×每天用藥量×用藥時間。參照療效標準評估臨床療效，顯效：下肢未見疼痛、腫脹及皮溫增加等現象，股淺及腘靜脈內徑均未縮小；有效：下肢輕微疼痛、腫脹及皮溫增加等現象，股淺及腘靜脈內徑縮小≤30%；無效：下肢明顯疼痛、腫脹及皮溫增加等現象，股淺及腘靜脈內徑縮?。?0%；總有效率=（顯效+有效）/總數×100%。部分注射部位瘀點、瘀斑極少報道注射部位出現堅硬炎性結節，幾天后緩解不需停止治療。

1.4 統計分析

采用SPSS 21.0統計學軟件予以數據處理，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

兩組預防治療總有效率比較無統計差異（P＞0.05），見表1。術后VTE發生，觀察組6.25%與對照組7.81%比較無統計差異（P＞0.05）。觀察組的總有效率與對照組的總有效率（93.75% vs 92.19%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 臨床療效比較[n（%）]

2.2 出血情況

兩組預防治療后出血相關指標比較均無統計差異（P＞0.05），見表2。

表2 出血情況比較（±s）

表2 出血情況比較（±s）

組別 術后切口引流量 失血指數觀察組（n=64） 107.52±38.12 10.81±1.32對照組（n=64） 105.93±33.08 11.02±0.81 t值 0.252 0 1.084 8 P值 ＞0.05 ＞0.05

2.3 凝血指標

兩組預防治療后凝血指標比較均無統計差異（P＞0.05），見表3。

表3 凝血指標比較（±s）

表3 凝血指標比較（±s）

組別 PLT（×109/L） PT（s） APTT（s）觀察組（n=64） 216.71±13.21 13.52±1.94 37.91±5.32對照組（n=64） 213.62±14.33 13.33±1.21 36.74±6.62 t 1.268 4 0.664 8 1.102 1 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 成本

經統計，觀察組藥物總成本為828.00元，對照組則為1 557.00元；觀察組C/E比值8.98較對照組16.61低（P＜0.05，t=5.656 9）。

3 討論

全髖或全膝關節置換術、髖部周圍骨折手術均屬于骨科大手術，由于受到手術創傷、骨水泥及止血帶的應用、長期制動等因素干擾，這類骨科手術患者術后發生VTE的風險極高，是造成圍術期死亡及院內非預期死亡的主要原因。臨床研究發現[5]，有50%經髖膝關節置換術治療的患者術后并發深靜脈血栓。該并發癥發生的主要原因是由于術后深靜脈內形成血栓而致使其功能受到影響，一旦血栓塊發生脫落，隨血液流至右心房、右心室，誘發肺栓塞疾病，將直接威脅患者的生命安全。目前，臨床對于VTE的發生所公認的機制包括靜脈血流淤滯、靜脈內膜損害及血液高凝狀態三種，致使這三種機制變化的原因均是誘發VTE的危險因素，例如：骨折、失血、麻醉、手術體位及軟組織損害等均可促使靜脈血流淤滯，感染、化學損傷、骨水泥熱損害、關節屈伸過度、軟組織擠壓或牽拉等操作均可損害靜脈內膜，進而刺激組織因子大量釋放，活化外源性凝血途徑，增加凝血酶產量，激活血小板，形成凝血塊；而水腫、制動、止血帶、術中器械止血、小腿肌肉泵降低等均可增加血液高凝程度，誘發術后VTE[6]。

目前，VTE的預后包括藥物、機械兩種方法，通常以藥物預防為主，主要有肝素類藥物、維生素K拮抗劑等，其中肝素類中的低分子肝素，在臨床應用極為廣泛[7]。然而，患者在接受低分子肝素鈣治療的過程當中，出血的不良反應逐漸顯現，臨床中主要表現為血性引流液變多、血紅蛋白下降及血腫的形成，加重了患者的心理負擔。近年來，新型口服抗凝藥在臨床逐漸推廣，應用最多的應屬利伐沙班，且療效較好，但由于該藥物價格昂貴，故許多患者難以接受。本研究對接受髖膝關節置換術治療的128例患者分別采用依諾肝素、利伐沙班預防治療，結果顯示，兩組術后VTE發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），且兩組術后切口引流量、失血指數比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組術后凝血指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）。這與廖秀媚等[8]研究結果相似，提示髖膝關節置換術后應用利伐沙班與低分子肝素預防VTE的效果相當，且均較安全。原因分析：依諾肝素是一種常見的低分子肝素，由普通肝素酶解或化學降解所制成，分子相對質量4 000～5 000 Da的肝素片段，可長時間作用于人體，難以結合血小板Ⅳ因子，可降低因子Xa活性，釋放大量凝血酶Ⅲ，抑制凝血酶原轉變為凝血酶，進而避免阻塞血管，阻止血小板聚合，有效防止血栓形成；同時，低分子肝素能夠使血液流變性質改變，減小血液黏稠性，確保血液穩定流動[9]。而利伐沙班是一種口服型直接抑制Xa因子的藥物，選擇性高，通過阻斷因子Xa，對凝血瀑布的內、外源性途徑均產生抑制作用，進而降低凝血酶產量，阻止血栓生成；另外，利伐沙班對于靜脈血栓的抑制作用要比對動脈作用強，且其抗血栓與致出血的作用表現出分離特點，故而不易影響凝血功能[10]。此外，利伐沙班的用藥安全性高，口服2～4 h即可到達最高濃度，約80%的生物利用度，半衰期7～11 h，中等程度的藥代動力學變異性；通過CYP3A4/2J2進行代謝，其中1/3藥量代謝后經腎臟排出，1/3直接以活性藥物原形經腎臟排出，剩余1/3代謝后經糞便排除[11]。二者藥物作用機制類似，故效果相當。且利伐沙班經口服給藥后可迅速被吸收，生物利用度高達80%以上，且用餐對藥物的吸收無影響。藥代動力學是線性呈現，體內藥物濃度得以有效調控，作用效果更佳[12]。同時，本研究顯示：采用利伐沙班預防治療的觀察組C/E比值8.98高于采用依諾肝素預防治療的對照組C/E比值16.61。因此，在利伐沙班與低分子肝素（依諾肝素）療效相當的情況下，低分子肝素的成本更高，利伐沙班更為經濟，臨床建議采用利伐沙班進行預防治療。同時，為避免因漏診造成患者貽誤治療時機，除在術后應用利伐沙班、低分子肝素鈣等藥物預防術后VTE發生外，可在術前、術中及術后各個時間段采用全面措施預防VTE的發生，如術前關于預防VTE的知識宣教、停用促凝血藥物，術中盡量避免損傷靜脈內膜、動作輕柔熟練，并適當給予補液以維持體液平衡。術后應及時抬高患肢，鼓勵患者盡早進行功能訓練等[13]。

綜上所述，利伐沙班、低分子肝素二者預防髖膝關節置換術后VTE的療效相當，但利伐沙班成本及效果更優，故臨床推薦利伐沙班。由于該研究納入的樣本數量較少，課題研究還只處于較為淺顯的層次，在下一步的研究中將增加樣本數量，細化分組，與高層次科研機構合作，提高研究的整體科研水平。