腎復康Ⅱ號膠囊治療IgA腎病伴腎小管間質(zhì)纖維化

趙春委，田 耘 ，李慧光 ，劉 璐 ，史 健 *

（1.陜西中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院腎病一科，西安 710003）

IgA腎病是以IgA為主的免疫復合物沉積在腎小球系膜區(qū)為主要病理特征的一種疾病[1]，常見的原發(fā)性腎小球疾病，約占腎活檢中原發(fā)性腎小球疾病的30%～50%，并且有上升趨勢[2-3]。腎臟纖維化是慢性腎臟病發(fā)展至終末期腎病的共同病理過程，主要表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)纖維化及腎小球硬化，腎臟功能進行性喪失[4]。IgA腎病患者延緩腎臟纖維化進程具有重要意義。腎復康Ⅱ號膠囊具有抗腎間質(zhì)纖維化，延緩腎功能惡化作用。本研究觀察腎復康Ⅱ號膠囊治療IgA腎病Lee式Ⅱ～Ⅳ級合并間質(zhì)小管損傷患者臨床療效，并進行分析研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月－2020年1月陜西省中醫(yī)醫(yī)院治療80例IgA患者，按照入院順序分為觀察組和對照組，各40例。觀察組，男22例，女18例，平均年齡（35.8±10.8）歲，平均病程（7.4±2.2）個月。對照組，男23例，女17例，平均年齡（37.9±11.6）歲；平均病程（7.1±2.4）個月。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標準

中醫(yī)辨證證型為“脾腎虧虛，痰瘀阻絡”。西醫(yī)符合《內(nèi)科學》[5]中IgA腎病相關標準，即病理診斷為IgA腎病，且Lee分級為Ⅱ～Ⅳ級，牛津分型（間質(zhì)小管纖維化TO：0%～25%）。

1.3 納入標準

1）年齡18～75歲，男女不限，腎臟活檢后被確診為IgA腎病Lee氏分級（Ⅱ～Ⅳ級），牛津分型（間質(zhì)小管纖維化TO：0%～25%）；2）24 h蛋白尿＜2.0 g·d-1，并且肌酐清除率＞60 mL·min-1·1.73 m-2；3）本次研究前未用過激素和（或）免疫抑制劑治療；4）實驗流程內(nèi)容均經(jīng)過醫(yī)院倫理會批準，并且患者及家屬簽訂知情同意書。

1.4 排除標準

1）年齡＜18歲或＞75歲；2）光鏡切片中腎小球數(shù)＜8個者；3）隨訪時間不足6個月者；4）合并過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、銀屑病、糖尿病、惡性腫瘤、病毒性肝炎、肝硬化、腎移植術后等疾病者。

1.5 脫落與剔除標準

1）無法按照既定治療方案治療者；2）無法獲得完整隨訪者。

1.6 治療方法

對照組，給予基礎的西醫(yī)療法：適當休息，低鹽、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食（0.8 g·kg-1·d-1），口服氯沙坦鉀片（科素亞） 每片0.1 g，每天1次，控制血壓，使血壓控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）以下，100/60 mm Hg以上，酌情予降糖、調(diào)脂、抗凝等治療。觀察組，在對照組基礎上服用腎復康Ⅱ號膠囊（院內(nèi)制劑，批號：20111008，由山萸肉、炒杜仲、菟絲子、金櫻子、淫羊藿、醋鱉甲、王不留行、姜黃、僵蠶、赤芍、莪術組成，陜西省中醫(yī)醫(yī)院制劑中心提供），每次5粒，每天3次。2組均連續(xù)治療6個月。

1.7 觀察指標

記錄患者血壓、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿酸、血清胱抑素C、血漿白蛋白、三酰甘油、膽固醇等指標變化。

1.8 療效評價

臨床療效標準參照《IgA腎病臨床療效評價標準》[6]，并結合本研究制定。痊愈，24 h尿蛋白定量持續(xù)陰性或尿紅細胞持續(xù)消失；顯效，24 h尿蛋白定量或尿紅細胞持續(xù)減少≥50%；有效，24 h尿蛋白定量或尿紅細胞持續(xù)減少≥25%；無效，24 h尿蛋白定量或尿紅細胞無變化或惡化。中醫(yī)證候積分根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中的證候評分標準制定，主癥按無、輕、中、重分別計0、2、4、6分，次癥按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。

1.9 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件。計量資料依據(jù)正態(tài)分布檢驗，測定值差等計量指標采用均數(shù)±標準差（±s）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；臨床療效、性別構成等計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或非參數(shù)檢驗；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后24 h尿蛋白定量、Scr、Cys-c，BUN指標比較

見表1。

表1 2組治療前后24 h尿蛋白定量、Scr、Cys-c，BUN指標比較（±s，n=40）

表1 2組治療前后24 h尿蛋白定量、Scr、Cys-c，BUN指標比較（±s，n=40）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，# P＜0.05

組別 時間 24 h尿蛋白定量/（g·d-1） Scr/（umol·L-1） Cys-c/（mg·L-1） BUN/（mol·L-1）觀察組 治療前 1.34±0.25 95.90±10.30 1.52±0.12 7.23±1.32治療后 0.63±0.11#△ 78.50±5.10#△ 1.21±0.07#△ 6.54±1.26#△對照組 治療前 1.31±0.11 93.36±12.74 2.13±0.15 7.56±1.51治療后 0.95±0.09# 85.32±11.46# 1.82±0.13# 6.93±1.36#

2.2 2組治療前后TG、TC、ALB、UA指標比較

見表2。

表2 2組治療前后TG、TC、ALB、UA指標比較（±s，n=40）

表2 2組治療前后TG、TC、ALB、UA指標比較（±s，n=40）

組別 時間 TG/（mmol·L-1） TC/（mmol·L-1） ALB/（g·L-1） UA/（umol·L-1）觀察組 治療前 2.04±0.15 5.62±0.78 40.3±2.6 407.69±20.23治療后 1.56±0.13 5.52±0.65 42.2±1.4 389.97±16.46對照組 治療前 1.84±0.32 5.74±0.55 39.7±2.8 416.32±12.61治療后 1.34±0.71 5.45±0.62 41.5±1.6 392.51±9.25

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較

見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，n=40）分

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，n=40）分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，# P＜0.05

組別 治療前 治療后觀察組 25.63±3.74 11.30±2.54#△對照組 26.32±3.52 15.23±3.13#

2.4 2組臨床療效結果比較

見表4。

表4 2組臨床療效結果比較（n=40） 例

2.5 2組治療期間不良反應發(fā)生情況比較

見表5。

表5 2組治療期間不良反應發(fā)生情況比較（n=40） 例

3 討論

IgA腎病是常見的原發(fā)性腎小球疾病之一[8]，好發(fā)于青年男性[9]，具有臨床表現(xiàn)輕、病理改變重等特點，全身癥狀表現(xiàn)與腎臟局部病變嚴重程度不一致，即使在沒有或少量蛋白尿的患者中，長時間也會發(fā)生進行性蛋白尿及腎功能惡化[4，10-12]，同時伴隨著IgA腎病的進展，各種致病因子作用下，大量的膠原蛋白沉積而導致腎臟逐漸纖維化，腎功能惡化速度加快[13-15]，研究表明，蛋白尿及腎小球濾過率的下降是腎臟纖維化發(fā)展至終末期腎臟病的獨立危險因素，而且腎功能與間質(zhì)纖維化之間存在相互關系[16-17]，因此對于IgA腎病，減少患者蛋白尿，延緩腎臟纖維化的速度，減少膠原蛋白沉積，具有重大的臨床意義。

現(xiàn)代臨床醫(yī)學對IgA腎病伴有腎小管間質(zhì)纖維化的診治有了一定的進展，如糖皮質(zhì)激素在長期治療腎病綜合征和大量蛋白尿的過程中，可有效逆轉局灶纖維化等病理進程，防止組織纖維化[2]，而免疫抑制藥物如環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素等聯(lián)合激素能夠減緩漸進性IgA腎病進展[18]，有效控制患者的病情，改善臨床預后，但療效和病理相關程度有關，病理越輕，治療的效果相對越好，而且容易出現(xiàn)停藥后病情反跳現(xiàn)象[19]，帶來的副作用也尚未有良好的解決方法，并且由于疾病呈慢性發(fā)展，免疫抑制治療的風險增高收益減少，因此不推薦在無大量蛋白尿的患者中使用免疫抑制治療。而ACEI和ARB可通過抑制RAS系統(tǒng)，減少尿蛋白[20]，能降低TGF-β的表達，緩解膠原沉積，延緩腎臟纖維化的形成[21]，保護患者腎臟功能，但部分患者不能耐受及血壓下降太快，限制其在腎臟病中作用。

研究證實腎臟纖維化是一個多機制、多因子、多激素參與的過程，在腎臟纖維化中，細胞會激活為纖維細胞及系膜細胞，并促使淋巴細胞和單核細胞浸潤和小管上皮細胞向系膜細胞轉變（EMT）[22]，而成纖維細胞則在其中起關鍵作用。且當腎臟受損時，會產(chǎn)生大量的細胞外基質(zhì)（ECM），而ECM持續(xù)沉積則會形成纖維瘢痕，造成腎功能損傷，腎實質(zhì)塌陷[23]。生長因子如轉生化因子（TGF-β）作為重要的促纖維化因子之一，通過誘導Smads信號通路及下游因子，啟動并調(diào)節(jié)EMT過程，并直接刺激間質(zhì)細胞，導致間質(zhì)細胞DNA的合成和復制，又能調(diào)節(jié)受損組織早期的修復和再生，此外，轉生化因子（TGF-β）還可促進ECM生成，介導ECM的堆積，在血管纖維化反應中起重要作用[24]。因此抑制腎小管上皮細胞分化，抑制細胞外基質(zhì)合成，可有效延緩腎臟纖維化及腎臟損傷。

中醫(yī)學認為，根據(jù)IgA腎病伴腎小管間質(zhì)纖維化患者的臨床表現(xiàn)，可微觀辨證為“腎絡成積”[25]，因IgA腎病患者臨床表現(xiàn)常難以反映疾病發(fā)展進程，在無臨床表現(xiàn)患者中，難以進行辨證，而病理改變則持續(xù)進展，因此結合病理進行中醫(yī)微觀辨證可有效提高中醫(yī)藥治療的有效范圍。研究發(fā)現(xiàn)在對大鼠進行單側輸尿管梗阻模型（UUO）誘導腎小管間質(zhì)纖維化過程中，大鼠病理表現(xiàn)為廣泛的炎癥細胞浸潤，腎小管上皮細胞脫落及細胞外基質(zhì)增加，腎間質(zhì)廣泛纖維化[26]，符合中醫(yī)辨證為“濁瘀兼有痰阻”，因此治法宜益腎散結，化痰通絡。腎復康Ⅱ號膠囊是我院臨床上用于治療IgA腎病及慢性腎功能衰竭的院內(nèi)制劑，主要由山萸肉、炒杜仲、菟絲子、金櫻子、淫羊藿、醋鱉甲、王不留行、姜黃、僵蠶、赤芍、莪術組成。方中山萸肉補益肝腎，收斂固澀；杜仲益肝腎，強筋骨，起肝腎同源之意。金櫻子補腎澀精，淫羊藿補腎壯陽，強筋健骨。醋鱉甲性味咸、微寒，歸肝、腎經(jīng),具有滋陰潛陽，軟堅散結作用。姜黃活血行氣；僵蠶化痰散結；莪術性辛、苦、溫，歸肝脾經(jīng)，具有行氣破血，消積止痛作用，主要用于癥瘕痞塊、瘀血阻絡。諸藥合用，共奏補腎固精、活血化瘀、軟堅散結之效。

本研究中觀察組治療有效率優(yōu)于對照組，治療后證候評分也較對照組低，表明觀察組可能具有更好的臨床療效，更顯著地緩解臨床癥狀。實驗室指標結果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組Scr、BUN、Cys-c、24 h尿蛋白定量較對照組下降更為顯著（P＜0.05），證實觀察組能夠更好地減少尿蛋白，延緩患者腎臟纖維化，改善患者腎功能，其機制可能是腎復康Ⅱ號膠囊能夠減少腎臟局部TGF-β1的表達，抑制EMT的表達過程，阻止細胞外基質(zhì)的合成，減輕腎間質(zhì)纖維化及腎小管損傷[26]，保護患者腎臟功能，減輕腎臟負擔。且方中莪術可減少TGF-β1表達，抑制結締組織生長因子（CTGF）分泌，減輕腎間質(zhì)纖維化損傷[27]，姜黃可抑制TGF-β1信號傳導通路激活，減少外基質(zhì)的積聚，降低TGF-β1蛋白表達[28]，僵蠶可改善病理組織變化，抑制系膜細胞增生，減少外基質(zhì)增值等[29]。本研究中2組TG、TC、ALB、UA無明顯差異（P＞0.05），表明腎復康Ⅱ號膠囊對患者血脂、白蛋白影響較小。

IgA腎病病程較長，遷延不愈，如不積極治療，則腎功能預后較差。西醫(yī)的糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑可以短期內(nèi)減少尿蛋白，改善腎功能，但停藥后容易復發(fā)，且不良反應較大。本研究運用腎復康Ⅱ號膠囊聯(lián)合血管緊張素轉換酶受體抑制劑治療IgA腎病伴腎小管間質(zhì)纖維化，結果表明聯(lián)合用藥在減少蛋白尿，改善腎功能方面較單獨應用血管緊張素轉換酶受體抑制劑具有更好的臨床療效。