膳食膽固醇對(duì)他汀類藥物服用人群血脂及肝功能的影響

張竹林，王國(guó)芹，張麗貞，馬秀瑞

他汀類藥物作為羥甲基線戊二酰輔酶(HMG-CoA)還原酶抑制劑，因其顯著的降脂作用及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，在高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病防治方面有顯著療效[1]。隨著他汀類藥物被廣泛使用，諸多與此藥物相關(guān)的不良反應(yīng)屢見(jiàn)報(bào)道[2-3]。有研究顯示，服用他汀類藥物人群中膳食卡路里攝取呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，而且膽固醇、脂肪攝入量逐年增長(zhǎng)，體質(zhì)指數(shù)明顯高于不服用他汀類藥物的人群，服用他汀類藥物的人群變得越來(lái)越肥胖[4]。對(duì)于許多病人來(lái)說(shuō)，他汀類藥物似乎提供了一種保證，因?yàn)槿藗兿嘈潘☆愃幬锟梢詮浹a(bǔ)不良的膳食選擇。但是對(duì)服用他汀類藥物人群疏于膳食管理致血脂、肝功能影響的研究較少見(jiàn)。本研究擬分析高脂飲食對(duì)他汀類藥物降脂效果及肝功能的影響，為他汀類藥物服用人群的膳食管理提供實(shí)驗(yàn)及臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年12月—2018年12月在山西省心血管病醫(yī)院首次接受不同種類中等劑量他汀類藥物(阿托伐他汀20 mg、普伐他汀40 mg、瑞舒伐他汀10 mg)給藥，且初始丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常的病人作為觀察對(duì)象。共納入394例病人，其中服用阿托伐他汀病人140例，服用普伐他汀病人108例，服用瑞舒伐他汀病人126例，服用他汀類藥物1個(gè)月后檢測(cè)病人血糖、血脂、肝功能等指標(biāo)。有7例病人中途退出研究，其中3例病人合并嚴(yán)重心力衰竭，4例病人拒絕飲食訪談。最終納入本研究病人387例。

1.2 膳食調(diào)查 由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的隨訪人員對(duì)病人服藥后1個(gè)月內(nèi)的24 h飲食回訪記錄，使用中國(guó)疾控中心營(yíng)養(yǎng)計(jì)算器V2.7.5軟件(飛華營(yíng)養(yǎng)軟件開發(fā)團(tuán)隊(duì)，北京，中國(guó))計(jì)算飲食組成[5]。在本研究中，提取總膳食膽固醇攝入量和總脂肪攝入量作為分組依據(jù)，以每日膳食膽固醇攝入量≥3 g/L分為高膳食膽固醇攝入組與低膳食膽固醇攝入組，兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、ALT、血脂、合并脂肪肝、甲狀腺功能減退、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)治療史、急性心肌梗死診斷率方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 觀察指標(biāo) 每例病人服用他汀類藥物1個(gè)月后檢測(cè)血脂、ALT、血糖、腎功能等指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 膳食膽固醇攝入量對(duì)他汀類藥物降脂效果的影響 高膳食膽固醇攝入組平均膳食膽固醇攝入量為(5.41±1.72)g/L，高于低膳食膽固醇攝入組的(1.48±0.86)g/L。兩組服用他汀類藥物1個(gè)月后復(fù)查血脂，兩組血脂水平較1個(gè)月前均降低，但兩組間TC、TG比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示膳食膽固醇對(duì)中等劑量他汀類藥物的降脂效果無(wú)明顯影響。詳見(jiàn)表2。

表2 不同膳食膽固醇攝入人群服用他汀類藥物1個(gè)月后血脂情況比較 (±s)

2.2 膳食膽固醇攝入量對(duì)他汀類藥物相關(guān)的肝損傷情況 服用中等劑量他汀治療1個(gè)月后復(fù)查肝功能指標(biāo)ALT，發(fā)現(xiàn)高膳食膽固醇攝入組ALT>50 U/L有16例，發(fā)生率為8.38%，而低膳食膽固醇攝入組ALT>50 U/L有2例，發(fā)生率為1.02%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.805，P<0.05)。兩組總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同種類他汀類藥物治療人群中，阿托伐他汀組ALT增高8例，瑞舒伐他汀組ALT增高6例，普伐他汀組ALT增高4例，各組ALT增高率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

目前，他汀類藥物在全球被廣泛使用，稱之為“他汀的時(shí)代”[6]。調(diào)查研究表明，中國(guó)成人血脂異常總體患病率高達(dá)40.40%，且近年來(lái)不斷增長(zhǎng)[1]。根據(jù)1999年—2012年國(guó)家健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究數(shù)據(jù)顯示，使用他汀類藥物治療人數(shù)比例從1999年—2000年的7%增加至2011年—2012年的17%[4，7]。雖然他汀類藥物是相對(duì)安全的藥物，但是隨著廣泛使用，其副作用也越來(lái)越受到關(guān)注，諸多與此藥物相關(guān)的不良反應(yīng)屢見(jiàn)報(bào)道。他汀類藥物的副作用主要有肌肉不良反應(yīng)、肝損傷、腎損傷、認(rèn)知障礙、新發(fā)糖尿病等[8]。肝臟是膽固醇代謝他汀類藥物發(fā)揮作用的主要場(chǎng)所[9]。多項(xiàng)長(zhǎng)期大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物應(yīng)用與血清ALT及門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平升高存在相關(guān)性。在所有接受他汀類藥物治療的病人中，1%～2%出現(xiàn)肝酶水平升高超過(guò)正常值上限3倍[10-11]。在一項(xiàng)包含9 360例藥物警戒數(shù)據(jù)研究中，他汀類藥物所致肝臟不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與未服用他汀者比較增加3倍，其中以肝酶升高為常見(jiàn)，而且與他汀類藥物可能相關(guān)的肝臟損害發(fā)生率為1.2/10萬(wàn)，急性肝功能衰竭發(fā)生率為0.2/100萬(wàn)[12]，提示他汀類藥物有特異性肝損害，且不同個(gè)體肝損害表現(xiàn)有明顯的異質(zhì)性，但是目前他汀類藥物相關(guān)肝損害的影響因素及發(fā)生機(jī)制尚不清楚。

本研究分析膳食膽固醇攝入對(duì)他汀類藥物服用人群的影響，結(jié)果顯示膳食膽固醇的攝入量不影響中等劑量他汀藥物的降脂效果，提示在相同他汀類藥物治療條件下，減少膳食膽固醇攝入量并未降低膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平，考慮與本研究觀察時(shí)間短、樣本量少有關(guān)，但是，這不應(yīng)該被認(rèn)為是放松飲食控制的依據(jù)，反而提示可能需要更加嚴(yán)格的飲食控制才能降低膽固醇水平，提高膽固醇達(dá)標(biāo)率的正確做法。每日膳食膽固醇攝入≥3 g/L增加他汀類藥物相關(guān)肝損傷的發(fā)生率，其中8.38%的病人在他汀類藥物治療1個(gè)月后已出現(xiàn)了ALT升高，提示膳食膽固醇攝入可能是他汀類藥物誘導(dǎo)人類肝臟毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)因素之一。

本研究從膳食角度揭示了外源性膽固醇(而非內(nèi)源性膽固醇)對(duì)他汀類藥物誘導(dǎo)的肝毒性作用，為他汀類藥物的臨床應(yīng)用以及更好地為病人提供膳食營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)提供了臨床依據(jù)，但其具體作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。