一鍋縮合法合成三唑并[1,2-a]吲唑三酮

楊雯一(遼寧師范大學化學化工學院，遼寧 大連 116029)

0 引言

含氮雜環化合物在組織許多化學反應和提供一些特殊性質方面起著一定的作用。該物質的結構中含有一個1,2,4-三唑烷-3,5-二酮環的分子更受關注，因為它們是一類重要的非天然和天然產物[1]。此外，許多含烏拉唑的化合物除了在臨床上成功應用外，還被證實具有顯著的生物學特性[2]。烏拉唑衍生物可作為抗驚厥劑[3]，具有殺菌活性，并催化自由基聚合反應。文獻中雙甲酮、4-苯基脲唑和苯甲醛用MCR(膜化學反應器)以La0.5Ca0.5CrO3(LCCO)和二氧化硅為載體，在微波輻射和無溶劑條件下，一鍋縮合和DIW溶液中的地美酮、4-苯基脲唑和苯甲醛在超聲作用下二氧化硅包覆納米氧化鋅多相催化，一鍋縮合和雙甲酮、4-苯基脲唑和苯甲醛，在固體Br?nsted酸催化下以水為溶劑，多組分反應及雙甲酮、4-苯基脲唑和苯甲醛在室溫下無溶劑可見光照射條件以KCC-1作催化劑進行一鍋縮合等方法，但是這些方法中都或多或少有一些弊端。近幾年來，大部分的吲哚唑酮衍生物是通過一鍋多組分反應合成的。然而，這些反應大多是以一種或多種損害而中止的，如：產率低、溫度要求高、反應時間長、使用昂貴的試劑和催化劑、使用有害溶劑、操作繁瑣等；除此之外，許多人又提出了創新方法，但是對于催化劑的合成制備以及回收利用依然有很大的難度。本實驗著手于提高實驗效率，降低反應成本并本著綠色化學的理念，對該反應條件進行探索實驗。首先是對反應最佳條件進行篩選，包括：溶劑、催化劑、光照條件、加熱條件、反應時間、反應物計量比進行最優調整選擇，得到最好的產率。其次是對初步得到的產物進行分析并與上一步篩選條件相結合提高目標物質的產率。最后，在得到最佳的反應體系下改變底物進行實驗得到更多的衍生物，并且通過一系列的提純操作，盡可能在產率最優的前提下得到純凈的產物。合成路線如式(1)所示(從左至右依次為：雙甲酮、苯甲醛、4-苯基脲唑、三唑并[1,2-a]吲唑三酮)。

1 實驗儀器及試劑

1.1 實驗儀器

丹佛(北京)儀器有限公司TP-214電子天平、北京泰克儀器有限公司控溫型-X-5顯微熔點儀、鄭州長城科工貿有限公司DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、鄭州長城科工貿有限公司SHB-Ⅲ循環水式多用真空泵、上海一恒科學儀器有限公司DZF-6050鼓風干燥箱。

1.2 實驗試劑及藥品

主要實驗試劑的生產廠家均為天津科密歐化學試劑有限公司，試劑純度都為分析純試劑，主要有苯甲醛、雙甲酮、4-苯基脲唑、維生素B、氯化膽堿、硝酸鈰銨、草酸、L-脯氨酸。文章中使用的LTTM，即適量草酸與L-脯氨酸固體加熱融至呈透明離子液體。

2 化合物的合成

向10 mL耐壓管中加入適量的水或不同體積比例的乙醇+水作為溶劑，然后加入雙甲酮(0.5 mmol)、苯甲醛(0.55 mmol)、4-苯基脲唑(0.5 mmol)，采用一鍋縮合法，在光照或不同加熱溫度下攪拌反應。反應結束后，向反應管中加入與溶劑相等量以及相同體積比例的乙醇+水，在于反應相同條件下快速攪拌10 min，充分冷卻后抽濾，用適量冷乙醇的水溶液(比例與反應溶劑的比例相同)淋洗、干燥，得到目標產物。本實驗采用一鍋反應的方法，以綠色環保理念為基礎，通過篩選不同的反應條件(例如：反應溫度、反應時間、反應溶劑的量和比例等)進一步提高反應效率和產率，高效合成三唑并[1,2-a]吲唑三酮。

3 結果與討論

3.1 加熱體系下各種條件的影響

如表1所示，在其他條件一致的情況下，只改變催化劑的種類，最終發現，當反應的催化劑為20%氯化膽堿、20%維生素B(0.1 mmol)、2滴LTTM時，反應最終得到的產物產率較高，其中在用氯化膽堿作為催化劑時得到的產品產率雖高但產物狀態并不好，含雜質較多，而催化劑為維生素B或LTTM時產物狀態較好，為白色固體。

表1 催化劑種類篩選

如表2所示，在其他條件一致的情況下，只改變催化劑LTTM的用量，最終得到，當反應的催化劑的量為2滴LTTM時，反應最終得到的產物產率較高，產物狀態較好，為白色固體。

表2 催化劑量的篩選

如表3所示，在其他條件一致的情況下，只改變反應溶劑中水與乙醇的比例，最終發現當反應溶劑為1mL純水時，反應最終得到的產物產率較高，產物狀態較好，為白色固體。

表3 溶劑篩選

3.2 體系最優條件的確定

3.2.1 加熱體系

首先，從綠色環保理念出發結合所查閱的文獻，從幾種綠色環保且價格適宜的催化劑中篩選出對反應有較大幫助的最優催化劑。反應物為0.5 mmol(0.070 8 g)雙甲酮、0.55 mmol(54 μL)苯甲醛和0.5 mmol(0.090 4 g) 4-苯基脲唑，在純水1 mL、加熱80 ℃攪拌3 h，最后得到結論，選用LTTM可得到最高產率。在LTTM催化基礎上，只改變反應溫度(50 ℃、80 ℃、100 ℃)，最終發現，產率成先升高后降低的趨勢，且80 ℃為最佳反應溫度。查閱相關文獻，其合成方法的時長都有不同且產率也會受其影響，確定了催化劑種類以及反應溫度后，又進行了不同反應時間的實驗，2 h和3 h的產率相近甚至2 h更高一些，在多方面因素綜合考慮下確定最佳反應的時間為2 h。后處理過程中發現，純水作溶劑抽濾過程中，用V乙醇∶V水=1∶4的溶劑沖洗抽濾產物粘壁減少，因此在前幾個最優條件確定的情況下又改變了反應溶劑，即改變乙醇與水的體積比進行試驗，發現乙醇比例逐漸升高越多產率卻逐漸下降，最終確定依然選擇純水為溶劑，為了進一步提高產率，又對溶劑的量改變進行試驗，最終得出結論純水1 mL時產率為最高，但產率一直無法上升至90%，最后又在催化劑的量上做出改變，最終得到最優量為兩滴LTTM，產率可達到86.7%。最終幾個條件相比較，認為當催化劑為2滴LTTM、加熱80 ℃、攪拌、反應2 h、以純水1 mL為反應溶劑，物料比為V雙甲酮∶V4-苯基脲唑∶V苯甲醛=1∶1∶1.1的條件反應時產率最高可達為87%。

3.2.2 實驗問題與改進

實驗中一直采用10 mL的耐壓管，表面積較大，在轉移產物時無法將全部的產物理想化的轉移，會造成產物損失。除此之外，反應的攪拌使用的磁子也會對產物有不同程度的損失，對于部分最優條件的比較選擇有不同程度的誤差，為了相對的減小產物粘在磁子上這一誤差，在后處理過程中，會加入幾步操作，如將磁子和管壁上的產物用刮刀刮下來等。最后是抽濾過程，這一過程中對產物的損失也是相比比較嚴重的。這幾點為實驗過程中主要的誤差來源。對這幾個方面進行改進是將這個實驗的結論精準化的重要途經。

4 反應機理

根據實驗的觀察以及查找大量的文獻閱讀，綜合提出了一個合理的三唑并[1,2-a]吲唑三酮的合成機理，首先是二甲酮和苯甲醛進行類似羥醛縮合的Knoevenagel縮合反應初步形成雜二烯，隨后將烏拉唑邁克爾型加成，然后環合得到相應的三唑并[1,2-a]吲唑三酮。在整個反應過程中，其第一步是通過機械活化和化學活化進行的，通過加熱賦予它更多的能量，加快這一步反應的進行。對這些結果的分析表明，在加熱條件下和多組分反應條件下，這一步的反應對后續反應有很大的反應性，在我們的實驗中無法對其進行檢測與評價。

5 結語

本實驗組在閱讀大量文獻和討論研究的基礎上，探索出更加簡便、高效、綠色經濟合成的體系，最高產率可達到86.7%，并且熔點和產物狀態等分析表征后結果也相對較好。但是在點板子對產物進行分析時得到兩個不同高度的點：產物點和雜質點。另外對產物進行了乙醇重結晶、調整反應物加入順序的簡單方法進行分離，但未能將雜質與產物完全分離出來，目前還在查閱文獻，討論下一步的辦法。但實驗結果顯示，本實驗中篩選出的體系合成產物提高了反應效率和產率。