慢乙肝不規范治療引發相關肝癌多學科診療一例

高慶偉 那 民 紀 民 張 勇

遼寧省大連醫科大學附屬大連市第六人民醫院(遼寧 大連 116031)

原發性肝細胞癌(Primary liver cancer，PLC)是目前我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康[1,2]。其中，肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是PLC的主要類型。在我國HCC的高危人群主要有：乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)和/或丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染、長期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染食物、各種原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，特別是年齡在40歲以上的男性風險更大[3]。多學科會診(Multi-Disciplinary Treatment,MDT)是由多學科資深專家以共同討論的方式，為患者制定個性化診療方案的過程，尤其適用于腫瘤等復雜疾病的診療。本文報告慢乙肝患者因抗病毒治療依從性差致相關HCC多學科診療一例。

1 多學科診治經過

1.1入院前一般情況 患者：男性，45歲，已婚；否認高血壓、糖尿病病史，有乙肝家族聚集現象，無丙肝及其他肝病史，無飲酒、吸煙及其他不良嗜好，無家族腫瘤患病現象。2008年至2018年，先后間斷應用α-2b干擾素(Interferon α2b Injection α-2bIFN,3MIU隔日1次皮下注射)、阿德福韋酯(Adefovir ADV 10mg,日1次口服)、恩替卡韋(Entecavir ETV,0.5mg日1次口服)等抗病毒治療。2018年11月26日，因間斷尿黃、乏力、肝區不適10年門診就診，MR檢查結果提示：肝右葉左下段HCC，大?。?.0cm×5.0cm。2018年12月03日，該患以慢性乙型肝炎(Chronic viral hepatitis B CHB)中度、肝右葉左下段HCC，入院治療。具體見表1。

1.2肝病內科診療經過 入院后完善相關檢查，ALT 46U/L，TBIL,24.5umol/L，HBVDNA定量：6.79×105IU/ml,AFP：106.7μg/L；結合病史及臨床檢查，臨床確定診斷：CHB中度、肝右葉左下段HCC，T1N0M0；為明確下一步治療方案，進行院內MDT：肝病內科治療方案，因患者ETV抗病毒治療效果欠佳，加用富馬酸替諾富韋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate,TDF,300mg日1次口服)聯合抗病毒治療，轉入外科行HCC切除術；肝膽外科意見，患者為一中年男性，有乙肝家族史，入院后診斷明確，但肝硬化診斷不能排除，目前患者一般狀態良好，結合肝癌大小及部位適宜外科手術切術；肝病介入科意見，患者在肝癌切除術后應警惕局部復發或肝內轉移，建議其術后一個月行肝動脈照影術明確手術治療效果，必要時可做肝動脈化療栓塞術或肝癌射頻消融術進一步根治。

1.3肝膽外科治療診療經過 該患于2018年12月6日轉入肝病外科行HCC切除術，2018年12月11日，完善相關檢查，于右肝ⅶ-ⅷ段間完整切除腫瘤及肝組織約6.5cm×5.5cm范圍，完整斷面約5.5cm×5.0cm大小，有包膜，送病檢；術前、術后MR影像見圖1。術后病理診斷：HCC、活動性肝硬化，結果見圖2。術后10日痊愈出院；出院醫囑：建議1個月后介入科行肝動脈化療灌注術。

圖1 肝臟MRI增強、TACE治療結果

圖2 肝臟病理學檢查結果

1.4肝病介入科診療及隨訪 患者于2019年1月15日入住介入科，診斷：乙型肝炎后肝硬化失代償期，HCC切除術后，當日行肝動脈化療栓塞術 (transcatheter arterial chemoembolizationTACE)，術中給予5-FU0.5g+THP20mg化療栓塞術，1周后出院，建議術后4個月門診隨訪；結果見表1、圖1。

表1 患者診療經過及化驗結果

2 討論

CHB患者需長期規范的抗病毒治療的目標是最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發癥的發生，從而改善生活質量和延長生存時間。慢性乙肝患者如未接受規范抗病毒治療，5年內將有12～25% 發展為肝硬化；已出現肝硬化者如不及時進行有效治療，5年后又可能會有12～25%轉化為HCC[4]；全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%[5-6]。我國肝硬化和 HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[7]?？梢娐砸倚透窝资钱斀裎覈鳫CC高發的主要罪魁禍首。該患10年前確診為CHB，并在2008年至2018年，先后不規范應用α-2bIFN、ADV、ETV等藥物抗病毒治療，期間肝生化指標始終未恢復至正常，HBVDNA定量亦波動在4.08×106IU/ml與<500IU/ml之間，同時有間斷尿黃、乏力、肝區不適感。提示這10年的抗病毒治療未達到預期效果，HBV對肝組織的損傷仍在持續，肝硬化、肝癌的發生風險也在持續上升。2018年11月26日，患者在門診MR檢查結果發現：肝右葉左下段有5.0cm×5.0cm大小的實性占位，影像診斷：HCC。入院后及時調整抗病毒治療方案，同時嚴格要求患者及家屬必須遵守醫囑，按時服藥，定期隨訪。在CHB長期的臨床治療中，抗病毒的規范治療與患者的依從性同等重要，而現有乙肝病毒感染者的管理和乙肝患者的治療，既有普遍不足，又有局部過度，急待加強和規范。隨著抗病毒藥物的不斷問世以及臨床研究證據和實踐經驗的積累，對不同類型的乙肝患者進行個體化的直接抗病毒治療，確保實現長期抑制病毒，減少肝病進展，降低肝癌發生[4]。這在很大程度上取決于醫生能否為病人制訂最佳的治療方案，包括選擇最需要的治療對象，如病情進展的慢乙肝，特別是乙肝肝硬化及選用最合適的治療藥物；同時提高病人對疾病的認知及長期治療的依從性，進而做到醫患配合，規范診治，療效最佳。大量的臨床研究數據表明，長期規范的抗病毒治療仍是有效的降低、預防HCC發生的重要治療手段。慢乙肝的長期規范性治療不僅僅是醫生依據指南為患者個性化制定的治療方案，同時也要求患者本人重視并嚴格遵從醫生的醫囑，只有這樣才能實現真正的抗病毒治療目的。

本例患者入院經MDT明確診斷及治療方案，先后在肝病內科、肝膽外科、介入科治療。內科治療，在原抗病毒治療用藥基礎上聯合TDF；外科術中于右肝ⅶ-ⅷ段間完整切除腫瘤及肝組織約6.5cm×5.5cm范圍，肝組織病理檢查結果：肝硬化、HCC；術后1個月于介入科行TACE，術中給予5-FU0.5g+THP20mg化療灌注，腸系膜上動脈及肝總動脈照影顯示肝臟成術后改變，肝內未見腫瘤染色。術后4個月隨訪，MR檢查：肝右葉后下段可見類圓形異常信號影，增強各期未見異常信號影；肝功化驗結果正常，AFP：2.2μg/L，HBVDNA<500IU/ml,治療效果令患者及家屬滿意。該患術后病理診斷肝硬化與術前截然不同，可見早期肝硬化臨床與病理診斷符合率較低，臨床上肝組織病理學檢查在甄別慢乙肝和肝硬化是不可替代的診斷方法。從CHB發展為肝硬化可短至數月,長至數十年。HBV在肝內持續復制可使淋巴細胞在肝內浸潤,釋放大量細胞因子及炎性介質,在清除病毒的同時使肝細胞變性、壞死,病變如反復或持續發展,則可在肝小葉內形成纖維隔、再生結節而形成肝硬化。肝組織中HBcAg陽性者,病變程度重.早期肝硬化患者臨床表現隱匿，肝功能正常或基本正常，因此，在診斷方面，除肝活檢病理組織學檢查外，其它方法尚難以確診。文獻報告，炎癥反復存在是CHB患者進展為肝硬化甚至HCC的重要因素。肝硬化患者HCC年發生率為3%～6%[8-10]。發生HCC和肝硬化的危險因素相似。CHB患者肝硬化的年發生率為2%～10%[11]，危險因素包括宿主年齡大、男性、發生HBeAg血清學轉換時年齡> 40歲[12]和ALT持續升高[13]。

目前，HCC治療方法有手術切除、局部消融、肝動脈化療栓塞、放射、中醫和靶向治療等91，因此HCC的治療應重視多學科診療模式，應以患者為中心，從疾病的治療需求出發，為患者提供一站式醫療服務，同時根據病情的不同階段、不同病理性質為HCC患者提供最佳的診療方案。在MDT模式中，患者在治療前可得到由內外科、介入科、影像科及相關學科專家等組成的專家團隊的綜合評估，以共同制定科學、合理、規范的治療方案，同時最大限度減少患者的誤診誤治，縮短患者診斷和治療等待時間、增加治療方案的可選擇性，改善HCC患者預后，同時避免了不停轉診、重復檢查給患者家庭帶來的負擔，從而提高患者滿意度。TACE治療是目前公認的肝癌非手術治療的最常用方法之一[14-19]。對于高危復發者，有臨床研究證實術后TACE治療有一定的效果，能發現并控制術后肝內微小殘癌[20]。對于HBV感染導致的HCC患者，外科手術切除、肝動脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導致HBV復制活躍。文獻報告，HCC肝切除術時HBV DNA水平是預測術后復發的獨立危險因素之一，且抗病毒治療可顯著延長HCC患者的無復發生存期及提高總體生存率[21,22]。因此，對本例患者術后抗病毒治療的優選方案要在原有ETV治療的基礎上加用TDF，聯合應用3-6個月后視抗病毒治療效果再單用TDF以確保安全有效。肝癌手術切除后5年腫瘤復發轉移率高達40%-70%，這與術前可能已存在微小播散灶或者多中心發生有關，故所有病人術后需要接受密切隨訪[23]。本例患者在術后4個月隨訪結果雖然令人滿意，但仍需每3個月隨訪1次，只有如此才能及時有效的發現HCC復發及轉移病灶可進一步開展有效的干預措施，為患者長期生存提供保障。