血清炎癥因子與急性腦出血早期神經功能惡化的關系及預測價值

吳建華，常成岳

（1.濰坊醫學院臨床醫學院，山東 濰坊 261000；2.安丘市人民醫院神經外科，山東 安丘 262100；3.濰坊市人民醫院神經外科，山東 濰坊 261000）

0 引言

腦卒中致殘致死率高，是全球第二大致死原因[1]，我國腦卒中位列第一大致殘和第二大致死原因[2]。腦出血（Intracerebral Hemorrhage, ICH )占到了全部腦卒中的10%-30%，而我國腦出血患者占全部卒中患者的比例為23.8%-51.5%，顯著高于西方國家[2-3]。大多數腦出血幸存者會遺留不同程度的神經系統功能障礙[4]，導致腦出血的預后較差[5]。既往研究已證實多種炎癥因子與腦出血的預后緊密相關，急性腦出血患者血清炎癥因子的水平顯著上調，參與腦損傷的發生發展[6-7]。

早期神經功能惡化（Early neurologic deterioration，END)通常是指腦出血發生后，顱內病灶血腫進展性損害中樞神經系統功能，是腦出血常見的并發癥之一[8-9]。腦出血END與腦出血預后不良有關，不僅會延長腦出血患者的住院時間，還會顯著增高腦卒中患者的致殘率和致死率[10]。

關于炎癥因子與腦出血預后關系的研究大多僅調查了為數不多的幾種炎癥因子，且沒有通過多因素分析調整混雜因素，以明確炎癥因子與腦出血預后的獨立相關性。基于此，本研究分析炎癥因子CRP、IL-6、IL-10、IL-8、MMP-9、TNF-α和IL-1β與腦出血早期神經功能惡化的關系，并評估其預測價值，為腦出血預后的預測及干預提供依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選擇2018年3月至2020年9月期間，安丘市人民醫院神經外科收治的連續自發性急性腦出血患者215例為研究對象。研究對象的納入標準包括：①結合臨床病史與CT掃描結果確診的自發性腦出血患者；②患者發病至入院時間＜6小時，且無昏迷現象發生；③發病前改良Rankin評分（mRS)≤ 3分；④知情同意。排除標準包括：①患者合并有嚴重的基礎疾病；②患者合并有顱腦外傷；③患者合并有繼發性腦出血，比如繼發于其它疾病或外傷等；④患者入院后48 h內即接受腦出血相關手術治療；⑤蛛網膜下腔出血。本研究獲得安丘市人民醫院倫理委員會的批準，且研究對象或其法定監護人知情同意。

1.2 相關資料的收集

本研究收集人口統計學資料（年齡、性別、職業、民族、體重指數、年家庭收入、文化程度和婚姻狀況等）、血管危險因素（飲酒、吸煙、心房顫動、高血壓、糖尿病、高脂血癥及既往卒中或TIA史等）、生化指標（白細胞計數、隨機血糖、凝血酶原時間、纖維蛋白原和活化部分凝血酶原時間）、影像學指標（出血破入腦室和初始血腫體積）、入院NIHSS評分和GCS評分。

1.3 早期神經功能惡化的評估方法

首先于入院后30分鐘內，由一名神經科醫生通過NIHSS評分對患者的情況進行評估；然后再由同一名醫生在入院后24小時內及72小時內分別對患者的情況進行復評。比較復評分數和入院評分分數，高出4分及以上則判定為發生END（END組），低于4分則判定為未發生END（非END組）。

1.4 血清炎癥因子濃度的檢測

研究對象于入院后第二天空腹采集外周靜脈血，于室溫條件下，1500轉/分鐘、離心20分鐘獲取血清，血清保存于-70℃冰箱中備用。通過ELISA法檢測血清中CRP、IL-6、IL-10、IL-8、MMP-9、TNF-α和IL-1β的濃度，試劑盒均購自博士德公司（武漢，中國）。

1.5 統計學方法

本研究中所有數據均采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析，以雙尾P＜0.05視為具有顯著性差異。單因素分析方法采用獨立成組樣本t檢驗、Mann-Whitney U test或卡方檢驗進行。單因素分析中P＜0.1的變量納入之后的多因素分析，明確血清炎癥因子與急性腦出血END和90 d預后的獨立相關性，多因素分析采用的是二項分類Logistic回歸模型。為評估血清炎癥因子與急性腦出血END的定量關系（OR值），以未發生END者血清炎癥因子濃度的四分位數（Q1、Q2、Q3）將所有研究對象分為4個等級（依次為等級1：≤ Q1、等級2：＞Q1且 ≤ Q2、等級3：＞Q2且≤ Q3和等級4：＞Q3）。最后通過接收者工作特征（receiver operating characteristics curve，ROC）曲線評估血清炎癥因子預測END的價值。

2 結果

2.1 一般資料

研究對象包括132例男性和83例女性，年齡范圍34～93歲，平均（58.74±11.35）歲。43例（20.0%）患者發生了END。

2.2 單因素分析

單因素分析顯示，兩組在入院NIHSS評分、入院GCS評分、初始血腫體積、CRP、IL-6、IL-10、TNF-α和IL-1β濃度方面的差異具有統計學意義（P＜0.05），在年齡、性別、職業、民族、體重指數、文化程度、婚姻狀況、飲酒、吸煙、心房顫動、高血壓、糖尿病、高脂血癥、既往卒中或TIA史、白細胞計數、凝血酶原時間、纖維蛋白原、活化部分凝血酶原時間和出血破入腦室方面的差異無統計學意義（P＞0.05），在隨機血糖方面的差異雖無統計學意義，但P＜0.01，詳見表1。

2.3 多因素分析

以研究對象是否發生END為因變量（發生END=1，未發生END=0），以單因素分析中P＜0.1的變量為自變量進行多因素分析。其中，入院NIHSS評分、GCS評分、初始血腫體積和隨機血糖為連續型變量。血清CRP、IL-6、IL-10、TNF-α和IL-1β濃度按照非END組濃度的四分位數劃分為4個等級，分別是等級1：≤ Q1、等級2：＞Q1且 ≤ Q2、等級3：＞Q2且≤ Q3和等級4：＞Q3（表2）；二項分類logistic回歸模型中CRP、IL-6、TNF-α和IL-1β的具體賦值是：等級1賦值為1、等級2賦值為2、等級3賦值為3、等級4賦值為4，IL-10的具體賦值是：等級1賦值為4、等級2賦值為3、等級3賦值為2、等級4賦值為1。

表2 END組與非END組血清CRP、IL-6、IL-10、TNF-α和IL-1β濃度的分布

多因素分析結果表明，調整入院NIHSS評分、入院GCS評分、IL-10、IL-1β及隨機血糖后，初始血腫體積、CRP、IL-6和TNF-α是急性腦出血患者發生END的獨立危險因素。CRP濃度為等級3（＞18.12且≤27.05 mg/L）和4（＞27.05 mg/L）的OR值分別是2.451和11.332，IL-6濃度為等級3（＞41.39且≤62.20 pg/mL）和4（＞62.20 pg/mL）的OR值分別是2.347和11.204，TNF-α濃度為等級3（＞45.91且≤68.73 pg/mL）和4（＞68.73 pg/mL）的OR值分別是2.609和14.043（表3）。

2.4 預測價值

為評估血清炎癥因子CRP、IL-6和TNF-α預測急性腦出血患者END的價值，以其血清濃度的等級（賦值為1～4）為檢驗變量進行ROC分析。ROC分析顯示，CRP、IL-6和TNF-α血清濃度等級預測急性腦出血患者END的AUC分別為0.730（SE：0.042，P＜0.001，95% CI：0.647-0.812）、0.706（SE：0.043，P＜0.001，95% CI：0.622-0.790）和0.759（SE：0.039，P＜0.001，95% CI：0.682-0.835），診斷價值均達中等（圖1）。

表1 END組與非END組單因素分析結果

3 討論

根據本研究，調整相關混雜因素后，CRP、IL-6和TNF-α是急性腦出血患者發生END的獨立危險因素，與既往研究一致。

在腦血管疾病的發生發展過程中，CRP的主要病理機制是通過激活補體活化的經典途徑損傷腦血管內膜。陳果等[11]的調查結果顯示，高血壓腦出血患者急性期和恢復期的CRP水平均顯著高于健康對照，而且其急性期第1天的CRP水平與GCS評分之間呈顯著負相關，提示發病后具較高水平CRP的患者的神經功能損傷程度更重，CRP水平與患者的不良預后之間呈顯著正相關，主要表現在高水平CRP時ADL評分則更低。因此，高水平的CRP與高血壓腦出血嚴重程度和不良預后之間呈顯著相關。Di Napoli等[12]的調查結果顯示，多種急性炎癥反應標志物的水平與自發性腦出血的死亡率、血糖水平具有一定的相關性，但調整混雜因素后僅CRP是預測自發性腦出血死亡率的獨立危險因素。

表3 END組與非END組的多因素分析結果

圖1 CRP、IL-6和TNF-α血清濃度等級預測急性腦出血患者END的ROC曲線

研究發現，中樞神經系統的小膠質細胞和星形膠質細胞在腦組織受到損傷后可能會誘導IL-6的產生，同時周圍血液中分泌IL-6的白細胞數量也明顯增高，因此引起血清中IL-6的水平增高[13]，而高水平的IL-6能導致腦組織發生一系列的神經損傷[14]。張健等[15]的調查結果顯示，急性腦出血患者血清中IL-6和TNF-α的水平顯著上調，且血清IL-6和TNF-α水平與急性腦出血患者神經功能缺損程度評分之間呈顯著正相關，即隨著病情嚴重程度的升高而升高；通過進一步分析臨床轉歸，發現無好轉患者血清中IL-6和TNF-α的水平顯著高于好轉組，提示IL-6和TNF-α不僅與急性腦出血病情的嚴重程度有關，也與急性腦出血的預后顯著相關。馬征等[16]動態監測了急性腦出血患者與健康對照血清中炎癥因子和氧化應激產物的水平，結果顯示急性腦出血患者血清中IL-6和TNF-α的水平在發病后的24 h內即開始增高，至發病后72 h達到峰值，此后隨著時間的延長，血清中IL-6和TNF-α的水平呈逐漸下降趨勢，至14 d時已基本恢復正常，接近于健康對照血清中的水平。IL-1β可以引起白細胞外滲出血管壁，從而導致其他多種致炎性因子的分泌釋放，導致腦出血患者腦組織水腫進程顯著加快，IL-1β幾乎出現于整個神經系統病理生理過程中，其水平亦隨著腦組織損傷的加重而升高。

本研究還評估了血清炎癥因子預測END的價值。ROC曲線顯示，CRP、IL-6和TNF-α血清濃度等級預測急性腦出血患者END的診斷價值均達中等。因此，CRP、IL-6和TNF-α是急性腦出血患者發生END的獨立危險因素，其血清濃度可以應用于預測END。