預防克羅恩病術后復發的藥物治療進展

周江蓉，張浩

(重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶 400010 )

0 引言

克羅恩病（Crohn’s disease, CD）作為慢性非特異性炎癥性疾病可累及消化道任何部位，最常見的部位為回腸末端及結腸。大多數患者在診斷時僅伴有腸道炎癥性改變，約一半的病人隨著疾病的進展在診斷10年之內需要手術治療。藥物治療失敗、狹窄、瘺以及膿腫形成是手術最常見的適應證，而回結腸切除術則是最常用的手術方式[1-2]。不幸的是，手術治療并不能治愈克羅恩病，Rutgeerts等人對接受回腸及部分結腸切除的CD患者進行前瞻性分析發現，在無任何藥物治療的前提下，術后1年內鏡復發率約72%，術后1-3年、術后3-10的內鏡復發率分別為79%和77%，疾病復發早期在內鏡下可發現吻合口小潰瘍但常無臨床癥狀，在數年后進展為臨床復發[3]。盡管目前國際指南不斷更新關于預防克羅恩病術后復發的治療意見，但尚未達成統一[4-6]，在臨床實踐中，克羅恩病術后的治療亦未規范。因此，我們將對預防克羅恩病術后復發的藥物治療進行介紹與討論，為臨床決策提供一定的參考。

1 克羅恩術后復發定義

通常認為內鏡復發先與臨床復發，同時其他指標如手術復發等也被用于克羅恩病術后復發的評估，術后復發指標不同，復發率會有差別[7]。

1.1 內鏡復發

Rutgeerts等人最先報道了吻合口處回腸端病變的嚴重程度可作為癥狀復發的重要預測因素，且病變程度越嚴重，患者預后越差[8]。因此，Rutgeerts等人提出了克羅恩病術后內鏡評分系統（見表1），盡管到目前仍未被驗證，但已被廣泛用于臨床研究及臨床實踐中。該評分系統根據吻合口處回腸端內鏡下表現分為5個等級且對疾病進展有預示作用：80%處于i0 或i1等級的患者3年內無進展；而高達92%處于i3或i4等級的患者3年內將進展或惡化，有趣的是，對于i2患者而言，有些患者病情平穩，而有些患者則有癥狀并有病情進一步進展的趨勢[8]。因此大多數臨床研究更傾向于將i2或以上等級作為判斷內鏡復發的閾值。

1.2 臨床復發

是指手術切除病變腸管后，患者再次出現CD相關的臨床癥狀（如：持續存在的腹瀉伴腹痛、發熱或體重減輕等）且伴有內鏡復發，但由于術后解剖結構改變及膽鹽相關性腹瀉，臨床復發的定義尚存爭議。克羅恩病活動指數（Crohn’s Disease Activity Index，CDAI）評估術后癥狀復發的敏感性差，其在術后的應用尚未得到認可，盡管如此，仍有部分研究將CDAI作為臨床復發的依據。

1.3 手術復發

是指接受手術治療的患者復發后藥物治療無效，需再次手術治療。

2 術后復發的危險因素

研究表明吸煙、既往腸道手術史、廣泛小腸切除（＞50cm）、穿透型病變、合并肛瘺、腸系膜神經叢炎、NOD2/CARD15突變、TGFβ水平升高等多種因素可能與術后復發相關，但除了吸煙，大多數危險因素仍存爭議，而年齡、吻合口方式、發病年齡、性別、病程、手術并發癥、肉芽腫、CRP水平、克羅恩病家族史等其他因素與術后復發無關[7,9]。

3 術后復發藥物預防

在無任何藥物使用的情況下，約2/3的患者會經歷術后早期復發，并在數年內發展為臨床復發，甚至需要再次手術治療，對病人、社會無疑帶來更多地經濟負擔。手術后預防復發尤為重要，目前研究報道涉及的藥物包括5-氨基水楊酸制劑、布地奈德、抗菌藥物、嘌呤類似物、TNF-α拮抗劑等。

3.1 5-氨基水楊酸制劑

5-氨基水楊酸制劑（5-Aminosalicylic Acid, 5-ASA）是研究涉及最多的藥物，研究發現術后3月內開始口服美沙拉嗪（3g/day）并持續至少1年，可有效降低術后內鏡復發或降低內鏡復發的嚴重程度[10-11]。但是，也有隨機對照研究指出術后早期接受美沙拉嗪治療不能減少術后復發[12-15]，有趣的是，亞組分析發現，美沙拉嗪似乎更能降低病變局限在小腸的CD患者的術后復發風險，推測可能由于某些類型的制劑更容易在小腸內釋放導致局部濃度更高所致[12,14]。Ewe等人指出柳氮磺胺吡啶降低術后復發的效果優于安慰劑，但是該研究對于復發定義的偏倚以及較高的失訪率和退出率嚴重影響了結果的可信度[16]。2篇網狀meta分析指出美沙拉嗪并不降低內鏡復發風險[17-18]。然而一項發表在Cochrane數據庫的meta分析則得出5-氨基水楊酸制劑相較于安慰劑能降低臨床復發（RR 0.83；95%CI 0.72-0.96），但是對內鏡復發的作用則不確定[19]。

3.2 布地奈德

目前僅有2篇隨機對照研究報道了口服布地奈德在預防術后復發中的作用，其中一項為德國多中心的隨機對照研究，共納入83名回腸或回結腸切的患者，研究發現術后早期口服布地奈德不能降低術后1年內鏡復發率[20]，Hellers等得出了類似的結論[21]。另外，長期使用激素往往伴有滿月臉、痤瘡、水牛背、皮膚紫紋、Cushing綜合征和/或抑郁等相關副作用。

3.3 抗菌藥物

Rutgeerts等報道了術后早期（＜1周）使用甲硝唑（20mg/kg/day，持續3個月），可能會顯著降低術后3月內鏡復發，但是差異沒有顯著性（P=0.09），而長期使用高劑量甲硝唑，則會增加副作用發生率[22]。在2005年，一項研究報道奧硝唑可降低術后1年的臨床或內鏡復發，但需注意的是，奧硝唑組因副作用（如皮膚感覺異常、多發神經病、肝功能異常、胃腸道不耐受、皮膚瘙癢等）退出試驗的患者仍高于對照組（P=0.041）[23]。最近一項回顧性單中心研究發現，接受短期（3個月）甲硝唑治療的患者內鏡復發的概率低于對照組（20%v,s, 54.3%；P=0.0058）[24]。研究表明硝唑類抗菌藥物可有效預防術后早期復發，但是其副作用限制了使用，不過術后短期內使用抗菌藥物似乎可使病人獲益最大。

3.4 嘌呤類似物

D’Haens等人選取了81名接受回結腸切除術且合并至少1個危險因素的患者，其中實驗組接受硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）+甲硝唑（持續使用3個月）治療，對照組接受安慰劑+甲硝唑（持續使用3個月）治療，1年后實驗組中55%(22/40)的患者出現內鏡復發，而對照組中則有78%（32/41）的患者出現內鏡復發,研究最終發現在術后復發高風險人群中，硫唑嘌呤聯合短療程甲硝唑能顯著預防術后內鏡復發[25]。一項西班牙的研究對腸道切術后接受AZA或5-氨基水楊酸預防性治療的患者進行回顧性分析，發現AZA似乎能更有效預防CD術后內鏡復發[26]。還有研究報道6-巰基嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）預防術后臨床復發及內鏡優于安慰劑[13]，但是同美沙拉嗪比較時則效果則不顯著[27]，然而，當患者合并吸煙或既往手術史時，嘌呤類似物預防術后復發的效果明顯優于美沙拉嗪[27-28]。

根據2009年發表的兩篇薈萃分析來看，嘌呤類似物（AZA或6-MP）相對于美沙拉嗪，雖然預防術后1年臨床復發及嚴重內鏡復發（i3-i4）無差別，但可降低任何程度內鏡復發風險（≥i2）[29]；相對于安慰劑，可顯著降低術后1年臨床復發和內鏡復發[30]。同時需警惕，相對于美沙拉嗪或安慰劑，接受嘌呤類似物的患者發生藥物相關副作用的風險更大。

3.5 腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗劑

最近發表的PREVENT研究將合并至少一個復發危險因素的297名患者隨機分配至英夫利昔單抗（5mg/kg 每8周一次）組與安慰劑組，接受英夫利昔單抗治療的患者術后76周內鏡復發（Retgeersts評分≥i2）率更低（22.4% vs 51.3%;P＜0.001），然而，術后臨床復發率則無顯著差別[31]。對于任何復發風險的CD術后患者，2項隨機對照研究指出，盡管用藥方案不同，接受英夫利昔單抗治療的患者比安慰劑組的患者術后1年或術后3年內鏡復發率更低，然而，臨床復發或術后克羅恩活動指數則無顯著差異[32-33]。

另有數篇研究報道了阿達木單抗用于預防術后復發，其中Savarino等人同時比較了阿達木單抗、硫唑嘌呤以及美沙拉嗪，研究表明阿達木單抗預防內鏡復發以及臨床復發的效果均顯著優于硫唑嘌呤、美沙拉嗪[34]。在一項多中心前瞻性觀察研究中，29名復發高風險的患者（合并至少2個危險因素）接受阿達木單抗治療1年后，其中6名（20.7%）患者出現內鏡復發[35]。盡管POCER研究報道了阿達木單抗預防術后預防的效果優于嘌呤類似物[36]，但在GETECCU研究中阿達木單抗與硫唑嘌呤預防術后內鏡復發并無顯著差別[37]，可能由于前者的研究對象為復發高風險人群，阿達木單抗在這些人群中的效果更好。

4 總結及待解決的問題

根據現有的研究報道，5-ASA與布地奈德預防術后復發效果較差甚至無效；抗菌藥物短期內有效但長期使用存在嚴重副作用及耐受問題，臨床使用受限制；嘌呤類似物相較于安慰劑能顯著減低內鏡復發及臨床復發，但長期使用同樣伴隨相關副作用；TNF-α拮抗劑的效果最好，但均來源于小樣本隨機對照研究且價格昂貴。同時研究表明多個因素與術后復發相關，目前普遍認為，合并至少一個危險因素的患者術后復發風險高，故國內外指南建議根據復發風險程度決定術后干預措施，尤其是復發高風險人群，需早期接受藥物治療。AGA和ECCO均指出TNF-α拮抗劑和/或嘌呤類似物預防術后復發的效果優于其他藥物，而ACG則表示TNF-α拮抗劑優于嘌呤類似物。根據英國胃腸病協會（British Society of Gastroenterology）更新的關于維持手術誘導CD緩解的指南來看，推薦使用硫唑嘌呤聯合短期（3個月）甲硝唑用于預防術后復發，相反，他們反對使用生物制劑預防術后復發。一項成本-分析效益指出，針對預防術后1年臨床復發，美沙拉嗪的成本效益比值（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）最高，TNF-α拮抗劑，作為預防術后復發最有效的藥物，就其預防術后1年內鏡復發的效果來講，ICER是最低的[38]。在臨床實踐中，結合我國衛生資源及患者經濟條件，對于術后復發高風險的患者，無藥物不耐受及使用禁忌的前提下，首選嘌呤類似物似乎是合理的。

術后復發的危險因素在決定是否需早期藥物干預有重要作用，但病情出現變化時，則無法進一步指導治療方案的調整。內鏡復發通常先與臨床復發，并可作為臨床復發的預測因素。在此基礎上，De Cruz等人發現針對于復發高風險的患者，藥物治療期間根據內鏡下表現調整方案預防術后復發效果優于傳統藥物治療[39]。嘌呤類似物、TNF-α拮抗劑、抗菌藥物等被證實可用于預防克羅恩病術后早期復發，但針對已經有內鏡復發的患者，該如何選擇治療方案尚無定論，數篇研究報道了[40-42]內鏡復發后開始藥物治療以效預防疾病向臨床復發進展或改善內鏡下病變，但涉及樣本量少且效果不一，在這一領域亟需更多的高質量的臨床研究進一步證實。

表1 Rutgeerts’吻合口回腸端鏡下評分系統