99例兒童使用頭孢他啶的藥物不良反應分析

張 淼，馬姝麗，閆聰聰，李 燕

(鄭州大學附屬兒童醫院/河南省兒童醫院/鄭州兒童醫院藥學部，鄭州 450018)

頭孢他啶(ceftazidime)為半合成的第三代頭孢菌素，具有抗菌活性強，廣譜高效，對β-內酰胺酶穩定等優點，在兒科患者中應用廣泛[1-3]。但是近年來隨著應用的增多，注射用頭孢他啶引起的過敏反應、胃腸道反應、肝功能損害、凝血異常等不良反應也有相繼報道[4-5]。兒童作為特殊的用藥群體，各系統發育尚不完善，代謝和排泄功能較弱，因此也更容易發生 藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)[3,6]。筆者對我院不良反應監測中心2015年2月到2019年12月收集的99例頭孢他啶致患兒的ADR進行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

回顧分析我院不良反應監測中心2015年2月到2019年12月收集的99例頭孢他啶導致患兒的不良反應，對患兒的年齡和性別、原發疾病、給藥途徑、發生時間、累及系統、處理措施、轉歸狀況、程度分級等進行分析。

1.2 判斷標準

ADR指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。將納入的案例按照國家食藥局制定的不良反應判定標準逐一分析，判定標準[7]：① 與ADR的出現有無合理的時間關系。② 反應是否符合該藥已知的ADR類型。③ 停藥或減量后，反應是否消失或減輕。④ 再次使用可疑藥品是否再次出現同樣反應/事件。⑤ 反應/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。符合①～⑤選項，關聯性評價為“肯定”；符合①～③、⑤，評價為“很可能”；符合①～③，評價為“可能”。

嚴重ADR判定標準[8]：① 導致死亡，危及生命；② 致癌、致畸、致出生缺陷；③ 導致住院或住院時間延長；④ 其他重要醫學事件等。

新的ADR判定標準[9]：① 該廠家產品說明書中未載明的不良反應。② 說明書中已有描述，但不良反應的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重。

2 結果

2.1 年齡和性別分布

99例ADR中，男孩66例，女孩33例，男孩比例高于女孩。患兒中最小年齡17天，最大年齡12歲，平均年齡為(2.87±2.11)歲，0～3歲患兒ADR比例最高(占51.52%)，其次為3～6歲患兒(占32.32%)。見表1。

表1 患兒ADR年齡與性別分布

2.2 原發疾病

99例ADR中，患兒原發疾病為呼吸系統疾病有74例(占74.75%)；消化系統疾病有11例(占11.11%)，神經系統疾病有2例(占2.02%)。見表2。

表2 患兒原發疾病診斷分布

2.3 涉及的給藥途徑

給藥途徑方面，99例ADR中，“靜脈滴注”86例(占86.87%)，“靜脈泵入”12例(占12.12%)，“注射給藥”1例(占1.01%)。

2.4 發生時間

99例ADR中，患兒在用藥當天發生ADR者37例(37.37%)，其中輸液發生25例(25.25%)；用藥2～3天發生者28例(28.28%)；4～5天發生者18例(18.18%)；6～7天發生者9例(9.09%)；大于1周發生者7例(7.07%)。見表3。

表3 患兒出現ADR的時間分布

2.5 累及系統

ADR累及系統損害以皮膚及其附件為主(占89.90%)，主要表現為皮疹、紅斑、眼部水腫等。見表4。

表4 ADR累及的系統損害

2.6 處理措施

ADR發生后，停用頭孢他啶，并給于糖皮質激素和對癥治療有40例(40.40%)；停用頭孢他啶，并給于對癥治療有24例(24.24%)；更換抗菌藥，并給于對癥治療有8例(8.08%)；停用頭孢他啶，未對癥治療的有24例(24.24%)；未停用頭孢他啶的有3例(3.03%)。見表5。

表5 ADR發生后處理措施

2.7 轉歸狀況

99例ADR中，對癥治療或停用頭孢他啶后均出現好轉或痊愈。其中，好轉者56例(56.57%)；痊愈者43例(43.43%)。所有ADR對患兒病程均未有明顯影響。

2.8 ADR程度分級

99例ADR中，一般ADR有93例(93.94%)；嚴重ADR 1例(1.01%)，臨床表現為紫紺、多汗；疑似新的ADR 5例(5.05%)，臨床表現分別為眼水腫、胸悶。嚴重和新的ADR分布情況見表6。

表6 嚴重和新的ADR分布情況

3 討論

3.1 ADR發生年齡和性別因素

文獻報道[10-12]頭孢菌素類引起的ADR，男性患兒比例高于女性，且隨著患兒年齡降低ADR比例逐漸增高。在本文報道的ADR中，男女比例分別為66.67%和33.33%，0～3歲患兒比例明顯高于其他年齡段患兒，與文獻報道一致。頭孢他啶是經腎臟排泄的藥物，排泄速率受患兒腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)等因素限制，嬰幼兒GFR較低，2～3歲兒童才能達到成人水平，故3歲以下患兒容易因藥物蓄積而引發ADR。本文報道的99例ADR患兒年齡均為12歲以下，原因一方面我院為兒童專科醫院，來我院就診的患兒以6歲以下為主，12歲以上就診患兒占比較低；另一方面12歲以上兒童肝腎功能發育相對完全，不易造成藥物蓄積，故ADR發生較少。因此，建議在使用頭孢他啶期間，臨床醫師需重點關注患兒(尤其3歲以下患兒)用藥后體征狀況。

3.2 頭孢他啶ADR發生的臨床表現

有文獻報道頭孢菌素累及系統損害以皮膚及其附件為主[2,10,13]，本文報道的ADR皮膚系統損害占89.90%，主要臨床表現為皮疹、紅斑、眼部水腫等，與文獻報道相符。分析原因一方面頭孢他啶中β-內酰胺環可與體內多種生物分子發生不良反應[14]；另一方面頭孢他啶只能通過靜滴或靜注方式給藥，口服不吸收，給藥后直接入血，患兒的血管壁受到刺激后，通透性增加，引發皮膚系統癥狀[15]。因此，使用頭孢他啶應嚴格按照其使用指證，對于輕度感染或過敏性體質患兒，盡量以其他口服藥代替注射給藥，以減少ADR發生。

3.3 頭孢他啶ADR發生時間及機制

文獻報道頭孢菌素引起的速發型ADR通常發生在用藥5～30 min內，遲發型ADR發生在用藥 48～72 h甚至更久[10]。本文報道的ADR，有25.25%發生在輸液過程中，34.34%發生在用藥3 d以后，可見頭孢他啶引起ADR遲發型和速發型均占一定比例。頭孢菌素引起的速發型ADR是以藥品中內外源性的高分子聚合物為抗原，誘發lgE介導的免疫反應，產生蕁麻疹等皮膚癥狀。遲發型ADR由頭孢菌素類藥物或其體內代謝產物，刺激T淋巴細胞與相應的抗原結合而引起，通常表現為過敏性皮炎等癥狀，對多數患兒沒有個體差異[11,14]。

頭孢菌素引起的過敏反應，部分可歸納為ADR，主要由其母核R1取代基上的抗原決定簇引起的[16]，故臨床常采用皮膚過敏試驗預測其過敏反應。但是皮膚試驗并不能對所有的頭孢過敏都有預測作用，其僅能預測部分速發型過敏，且部分患者可能存在假陰性。因此我們建議使用頭孢他啶前需要詳細詢問患兒用藥過敏史，對于有頭孢過敏史的患兒，需要明確具體致敏藥物及致敏原因。此外，皮試液需采用與輸液相同批號的頭孢他啶原液，不可采用青霉素皮試或者其他頭孢皮試液代替。不管是否進行皮膚過敏試驗或皮試結果陰性，在首次輸液后的0.5～1 h內應嚴密觀察。患兒用藥后1～7 d內也應加強對患兒隨訪，監測有無遲發型ADR。

3.4 頭孢他啶ADR的處理和轉歸

ADR發生后，本文有96.97%的患兒給于停用頭孢他啶，并采用不同的對癥治療措施。其中40.40%的患兒給予糖皮質激素對癥治療；8.08%的患兒換用其他抗生素，如換用注射用阿奇霉素或美羅培南；24.24%的患兒僅停藥，未給予相關對癥治療。糖皮質激素具有抗炎、抗過敏的作用，發生ADR后給于糖皮質激素可用于緩解機體免疫性炎癥發生，此外可緩解患兒血管性水腫、急性蕁麻疹、接觸性皮炎等過敏反應性癥狀。另外，對于抗菌藥物引起的過敏反應，我院還給予氯雷他定、西替利嗪、爐甘石洗劑等用于緩解癥狀的藥物。

本文報道的ADR在對癥處理或停藥后，56.57%的患兒好轉，43.43%的患兒痊愈。分析原因一方面頭孢他啶引發的ADR多為皮膚及其附件、消化道反應等，嚴重程度較輕，停止接觸過敏原后，過敏反應即可消退，一般不會給患兒病程造成明顯影響；另一方面，我院比較重視患兒輸液ADR，在輸液期間有專職護士和醫師巡回觀察患兒狀況，一旦出現ADR醫護人員會及時處理，將ADR阻止在嚴重狀況發生之前。

4 總結

綜上所述，頭孢他啶引起的ADR多發生在12歲以下患兒中，其中0～3歲患兒比例最大，引發的多為皮疹、紅斑、水腫等皮膚系統損害，多數不良反應較輕。使用頭孢他啶期間出現ADR后，及時停藥并給于糖皮質激素、西替利嗪等對癥處理，不會對患兒病程有較大影響。此外，建議醫務人員在患兒用藥后1～7天內加強對患兒的隨訪，以防出現嚴重或遲發型ADR，確保患兒安全用藥。