低分子肝素鈣誘導血小板減少癥患者抗凝治療的藥學監護

付曉艷,譚亞琴,劉曉燕

(包頭市腫瘤醫院 1 藥劑科,2 消化腫瘤內科,包頭 014030)

低分子肝素是臨床用于靜脈血栓防治中普遍應用的抗凝藥物，常見的不良反應包括：皮下出血、皮膚瘀斑、過敏反應等。一般較輕，可耐受；偶見嚴重不良反應，如肝素誘導的血小板減少癥，指在肝素用藥過程中，由靶向血小板因子4(platelet factor4,PF4)與肝素復合物的血小板活化抗體介導的藥物不良反應[1]。臨床上以血小板計數降低為主要表現，可引發靜、動脈血栓形成，嚴重者可能危及生命[2]。在低分子肝素鈣的使用過程中，臨床醫生往往更關注其出血風險，而忽略HIT的發生。臨床藥師利用藥學專業知識，對藥物不良反應進行分析評估，從藥師角度提出抗凝治療方案的調整和用藥過程中的監護重點，可減少藥害事件發生，保障臨床用藥安全。本研究是本院臨床藥師參與1例低分子肝素鈣誘導血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)患者的藥學監護實踐。現報道如下。

1 病例概況

男性患者1例，63歲，體重51 kg，身高167 cm。因右肺小細胞肺癌3個月、左上肢水腫3天入院。既往史：患者于2019年7月5日開始化療，依托泊苷注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32025583，規格5 ml∶0.1 g)第1～4天靜脈滴注100 mg+順鉑注射液(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20040813，規格6 ml∶30 mg)第1～4天靜脈滴注30 mg；8月20日行中心靜脈置管術；末次化療時間9月7日。一般情況：胸、背部疼痛明顯，9月3日開始口服鹽酸羥考酮緩釋片(NAPP Pharmaceuticals Limited，國藥準字J20140125，規格10 mg)10 mg，q12h。疼痛控制良好，疼痛評分<3分；入院后患者訴惡心明顯，食欲差；咳嗽，干咳少痰，夜間為著。查體：左上肢PICC置管處皮膚紅腫，觸及疼痛，局部皮溫偏高；體溫36.8 ℃；聽診，雙肺呼吸音清。血管超聲檢查：左上肢靜脈、左鎖骨下靜脈及左側頸內靜脈血栓形成；右上肢靜脈及右側頸內靜脈血流速度緩慢。10月26日患者入院，實驗室檢查：血常規示：白細胞(WBC)1.37×109/L，紅細胞(RBC)4.12×1012/L，血小板(PLT)206×109/L；凝血功能：凝血酶原時間(PT)16.2 s，PT活動度78%，國際標準化比值(INR)1.49，部分凝血酶原時間(APTT)32 s，纖維蛋白原6.97 g/L，D二聚體(D-D)1547 ng/ml。入院診斷：右肺中葉小細胞肺癌廣泛期，縱隔淋巴結轉移，右側胸膜轉移，右側惡性胸腔積液，上肢靜脈血栓形成。

2 藥學監護實踐

10月26日患者入院第1天，口服給予鹽酸羥考酮緩釋片10 mg，q12h(止痛治療)；口服磷酸可待因片(國藥集團工業有限公司，國藥準字H11020672，規格15 mg)30 mg，q8h(緩解干咳癥狀)；皮下注射重組人粒細胞刺激因子注射液[北京四環生物制藥有限公司，國藥準字S20020051，規格150 ug/0.6 ml/支(預充式注射器)]150 μg，qd(升白細胞治療)；皮下注射低分子量肝素鈣注射液(江蘇大同盟制藥有限公司，國藥準字H20163060，規格1 ml∶5000 IU)5000 IU，q12h(抗凝治療)。10月28日，患者嘔吐，不能進食，口服給予鹽酸昂丹司瓊片[齊魯制藥有限公司，國藥準字H10970062，規格4 mg(按C18H19N3O計)]8 mg，q12h；肌內注射鹽酸甲氧氯普胺注射液(河南潤弘制藥有限公司，國藥準字H41020322，規格1 ml∶10 mg)10 mg后，癥狀緩解。11月2日血常規示：WBC 10.12×109/L，RBC 4.11×1012/L，PLT 273×109/L，停止升白治療，繼續抗凝、止痛治療。11月4日，患者血小板下降，血常規示PLT 57×109/L。藥師分析患者血小板降低原因可能與低分子肝素鈣用藥有關，建議停藥；醫師未采納，將低分子肝素鈣減量至5000 IU,qd繼續用藥，并密切監測血小板變化情況。11月7日血常規提示PLT 49×109/L；11月8日PLT 17×109/L，患者皮膚黏膜未見瘀斑。臨床藥師通過檢索文獻、查閱指南，結合患者用藥情況進行不良反應評價，建議立即停用低分子肝素鈣，改用口服利伐沙班片(Bayer AG，注冊證號H20181081，規格10 mg)15 mg，q12h(抗凝治療)，醫生采納建議。后續密切監測血常規，血小板逐漸上升，至11月21日恢復至正常范圍。患者入院期間血小板計數變化見圖1。11月27日患者出院。

圖1 患者治療期間血小板計數變化情況

臨床藥師以書面形式為患者做用藥教育：出院后繼續口服利伐沙班片15 mg，q12h，至服藥第22天后更改劑量為20 mg，qd[3]；服藥期間如果發生漏服，若當日記起立即補服，若第2天記起服藥，無需補服；服藥共計3個月，期間定期監測血栓情況。12月2日臨床藥師電話隨訪患者，服藥依從性良好，無明顯藥物不良反應。

3 分析

患者入院后血常規提示，血小板計數正常。追查既往病史，患者于2019年7月5日開始接受化療，共計3個周期，末次化療時間為2019年9月7日，血小板降低出現時間為2019年11月5日。在《腫瘤化療所致血小板減少癥中國專家共識》[4]中指出，許多化療藥物和聯合化療方案均可引起不同程度的血小板減少，通常發生在化療后3～4天；而本例患者血小板降低時間出現在化療結束2個月后，故基本可以排除因化療引起血小板減少的可能性。分析住院期間的用藥情況，鹽酸羥考酮緩釋片、磷酸可待因片、鹽酸甲氧氯普胺注射液、鹽酸昂丹司瓊片說明書中均無引起血小板減少的不良反應記載，查閱文獻也沒有上述藥品引起血小板減少的報道。低分子肝素鈣說明書中有“偶見血小板減少”的記載，患者血小板減少發生在低分子肝素鈣用藥的第10天，低分子肝素鈣停藥并更換抗凝方案后，患者血小板計數逐漸恢復至正常范圍且未再下降。根據我國藥品不良反應關聯性評價分析方法中“嚴重血細胞減少藥品不良反應關聯性評價”的5條原則，臨床藥師將患者發生血小板減少不良反應與低分子肝素鈣用藥關聯性評價為“很可能”。

目前，國外研究推薦使用4T’s評分(4T’s HIT Score)和血小板因子4/肝素復合物-快速顆粒膠免疫檢查法(PF4/H-PaGIA)聯合診斷和管理HIT[5]。基于本院條件限制，無法使用免疫檢查法開展抗體檢測，本例患者主要依據4T’s評分方法來診斷HIT(見表1)[6]：患者血小板計數降低>50%，血小板減少發生在應用肝素后第10天，且排除其他引起血小板減少的原因，根據以上4T’s評分系統最終得分6分。因此，將患者診斷為HIT高度臨床可能性。

表1 4T’s評分系統評價HIT

評價肝素誘導的血小板減少癥(HIT)臨床可能性評分：高度可能性(6～8分)；中度可能性(4～5分)；低度可能性(0～3分)

4 討論

4.1 HIT的發病機制

HIT在臨床上分為Ⅰ型和Ⅱ型，兩者發病機制不同。HIT Ⅰ型屬于一種非免疫性肝素相關性血小板減少癥(non-immune heparin-associated thrombocytopenia)，通常發生在普通肝素或低分子量肝素治療后48～72 h，因肝素直接與血小板作用引起血小板聚集，造成一過性、無癥狀性的輕度血小板減少。血小板計數很少低于100×109/L，一般在肝素停用后4天內血小板計數恢復正常。這是一種良性過程，并不會增加血栓栓塞危險性[7]。本例患者HIT發生在低分子肝素用藥第10天，血小板下降程度較重，考慮分型上屬HIT Ⅱ型。HIT Ⅱ型是由于患者應用肝素后體內血小板被激活，釋放出PF4。PF4與肝素結合形成PF4/肝素復合物(PF4-H)，PF4-H刺激機體免疫系統產生特異性HIT抗體。HIT抗體包括IgA、IgM和IgG，但具有致病性的主要是IgG。PF4-H與IgG型HIT抗體結合形成免疫復合物IgG-PF4-H。IgG-PF4-H在血漿內濃度增高時，大量結合在血小板FcγR Ⅱα受體上，引起血小板持續活化并形成微血栓，導致血小板數量下降[8]。微血栓通過HIT抗體與血管內皮細胞表面的硫酸乙酰PF4-H復合物結合，附著于血管壁形成腹壁血栓，引起內皮細胞的活化。本例患者入院時由于經外周靜脈穿刺中心靜脈置管術(PICC)導致靜脈血栓，并非低分子肝素用藥引起。

4.2 發生HIT后治療方案的調整

發生HIT的患者抗凝標準治療方案是停止使用肝素類藥物，盡早使用非肝素類藥物替代抗凝治療。目前，FDA批準的非肝素類抗凝治療藥物有阿加曲班和比伐蘆定[9]。此外，直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants,DOACs)也為HIT發生后提供了一種新的抗凝治療選擇，包括凝血因子-Xa因子抑制劑，以利伐沙班為代表；凝血酶抑制劑，以達比加群酯為代表，其可作為患者HIT發生后抗凝治療的理想替代品[10]。對臨床穩定且出血風險較低的HIT患者，美國血液病學會發布的靜脈血栓栓塞管理指南[11]，建議DOACs可作為首選的非肝素類抗凝治療藥物。

利伐沙班是一種口服的凝血因子-Xa因子抑制劑，可以選擇性地阻斷Xa因子的活性位點，用于預防和治療血栓栓塞性疾病。Walenga等[12]進行的體外研究顯示，與肝素類制劑相比，利伐沙班在HIT抗體存在下不會引起血小板活化或聚集，這表明利伐沙班不會與HIT抗體發生交叉反應。此外，利伐沙班不會導致血小板釋放PF4，也不會與PF4相互作用，提示利伐沙班可能是治療HIT患者較合適的抗凝劑。本例患者應用低分子肝素鈣后出現血小板減少癥，且血小板在短時間內出現急速下降，臨床藥師建議立即停用低分子肝素鈣。基于本院藥品供應限制，不能提供阿加曲班和比伐蘆定，建議選用利伐沙班替代抗凝治療，醫生采納。

5 總結

低分子肝素鈣引起血小板減少癥的發生率低于普通肝素。Martel等[13]的研究顯示，應用低分子肝素患者血小板減少癥發生風險為0.2%，應用普通肝素患者血小板減少癥發生風險為2.6%。在低分子肝素鈣的使用過程中，由于臨床工作任務繁重，醫師對HIT不良反應的發生往往不能給予足夠重視。臨床藥師作為患者臨床治療的參與者，通過藥學查房和病例查閱，能及時發現藥物不良反應。運用藥學專業知識對藥物不良反應進行準確的分析、判斷、評估，以及后期的跟蹤評價；同時臨床藥師充分發揮藥學專業優勢，指導和參與制定個體化治療方案，可以有效減少相關藥害事件的發生。

綜上所述，對臨床中使用低分子肝素鈣的患者，臨床藥師應提高警惕，保持藥學敏感性，做好藥學監護計劃，協助醫師密切監測血小板變化情況，參與制定個體化抗凝替代治療方案，充分發揮臨床藥師的職業優勢，保障患者用藥安全。