寧泌泰膠囊聯合托特羅定對女性膀胱過度活動癥患者尿流動力學及神經生長因子、腦源性神經營養因子表達的影響

婁安鋒，王 焱，張國賢*，王慶偉

(1 新鄭市人民醫院泌尿外科，鄭州 451100；2 鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科，鄭州 450000)

膀胱過度活動癥(overactive bladder，OAB)是指尿急、尿頻和急迫性尿失禁等臨床癥狀構成的癥候群，由多種因素刺激膀胱后引起，是嚴重影響患者生活質量的功能障礙性疾病之一[1]。OAB的患病率高，且女性略高于男性。流行病學數據顯示[2]，歐洲40歲以上婦女OAB患病率為16.6%，我國40歲以上婦女OAB患病率為11.3%，且隨著年齡的增長，患病率會越來越高。目前臨床治療OAB多采用藥物治療、行為治療、手術治療等方式，其中以藥物治療應用最為廣泛，常用藥為M膽堿受體阻滯劑，代表藥為酒石酸托特羅定。但臨床研究發現，酒石酸托特羅定治療總有效率僅65%，且不良反應較多[3]。寧泌泰膠囊是一種中成藥制劑，具有清熱解毒、利濕通淋的作用，在下尿路感染、慢性前列腺炎等方面表現出良好的治療效果[4]。本研究旨在探討寧泌泰膠囊聯合托特羅定對女性OAB患者尿流動力學及神經生長因子(nerve growth factor，NGF)、腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月～2020年10月于本院泌尿外科就診的120例女性OAB患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各60例。納入標準：① 符合OAB診斷標準[5]者。② 女性。③ 年齡18～60歲者。④ 近2周內未使用過OAB相關治療藥物者。排除標準：① 泌尿系統感染、神經源性膀胱、下尿路梗阻或其他疾病所導致的急迫性尿失禁者。② 合并重癥肌無力、潰瘍性結腸炎等需緊急救治者。③ 合并神經系統疾病者。④ 對本研究使用藥物過敏者。⑤ 膀胱殘余尿量超過50 ml者。本研究經醫院倫理委員會批準(倫理批號：2019NZ-153)，患者均簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

符合《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[5]中有關OAB的診斷標準：① 尿急。② 尿頻(日間排尿超過7次，夜間排尿超過1次，每次尿量不足200 ml)。③ 伴急迫性尿失禁現象(與尿急相伴或尿急后立即出現尿失禁現象)。④ 病程超過6個月。

1.3 治療方法

對照組給予酒石酸托特羅定片(成都迪康藥業股份有限公司，國藥準字H20000609，規格2 mg/片)治療，口服，1片/次，bid。觀察組在對照組基礎上給予寧泌泰膠囊(貴陽新天藥業股份有限公司，國藥準字Z20025442，規格0.38 g/粒)治療，口服，4粒/次，tid。兩組均連續治療4周。

1.4 觀察指標

1.4.1OABSS評分

于治療前和治療后，采用膀胱過度活動癥評分(overactive bladder symptom score，OABSS)[6]測評尿頻、夜尿、尿急和急迫性尿失禁4個癥狀。白天排尿得分：排尿次數≤7次者計0分，>7次者計(排尿次數-7)分。夜尿得分：與夜尿次數相同。尿急和急迫性尿失禁得分均為：1次/周者計1分，2～6次/周者計2分，1次/天者計3分，2～4次/天者計4分，≥5次/天者計5分。分值越高，表示膀胱過度活動癥狀越嚴重。

1.4.2尿流動力學指標

于治療前和治療后，采用NDIY11系列尿動力學分析儀(廣州市普東醫療設備股份有限公司)檢查尿流動力學，包括最大膀胱測壓容量(maximum cystometric capacity，MCC)、最大逼尿肌壓(maximum detrusor pressure，Pdet·max)、最大尿道閉合壓(maximum urethral closure pressure，MUCP)和最大尿流率(maximum flow rate，MFR)等指標。

1.4.3尿液相關指標

于治療前和治療后，取膀胱尿液20 ml，4 ℃條件下，3000 r/min離心10 min，取上清液，-80 ℃保存備用。采用酶聯免疫吸附法檢測NGF和BDNF水平，試劑盒購自生工生物工程(上海)股份有限公司；并以每份尿液標本中尿肌酐(urine creatinine，UCr)進行含量校正，計算NGF/UCr和BDNF/UCr。

1.4.4安全性評價

記錄兩組藥物不良反應發生情況，包括口干、頭暈、頭痛、便秘、排尿困難、視物模糊等。

1.4.5療效評價

癥狀積分參照OABSS，療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。治愈：療效指數>95%；顯效：70%<療效指數≤95%；有效：30%<療效指數≤70%；無效：療效指數≤30%[7]。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總病例數×100%。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 n=60，n(%)

2.2 OABSS評分

治療前，兩組OABSS評分比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組OABSS評分低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組OABSS評分比較

2.3 尿流動力學指標

治療前，兩組MCC、Pdet·max、MUCP、MFR比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組MCC、Pdet·max、MUCP、MFR均優于治療前，且觀察組優于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組尿流動力學指標比較

2.4 尿液相關指標

治療前，兩組尿液NGF、BDNF、NGF/UCr、BDNF/UCr比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組NGF、BDNF、NGF/UCr、BDNF/UCr均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組尿液相關指標比較

2.5 安全性評價

兩組口干、頭暈、頭痛、便秘、排尿困難、視物模糊發生率比較均無統計學差異(P>0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應發生率比較 n=60，n(%)

3 討論

OAB是泌尿外科常見病，發病原因尚不明確，目前認為可能與逼尿肌不穩定、膀胱感覺過敏、尿道及盆底肌功能異常或其他原因(如精神行為異常、激素代謝失調等)有關[8]。膀胱逼尿肌收縮主要由M受體介導。托特羅定是M受體拮抗劑，對人體膀胱部位的M受體有高親和性和專一性，可緩解OAB所致的尿急、尿頻和尿失禁等癥狀，且不會影響人體其他類型受體或者細胞靶點[9]。故托特羅定成為臨床治療OAB的首選藥物，但因其阻斷了M受體，易出現口干、排尿無力、尿潴留等不良反應[10]。

中醫認為，OAB是因人體脾臟虛弱、膀胱失約所致，應給予利濕通淋、清熱解毒的藥物治療[11]。寧泌泰膠囊的主要成分為四季紅、芙蓉葉、仙鶴草、大風藤、白茅根、連翹、三棵針等。四季紅可解毒止痛、利尿通淋；芙蓉葉可清熱解毒、活血消腫；仙鶴草可消炎止痢、益氣強心；大風藤可祛風止痛、利水消腫；白茅根可涼血止血、清熱利尿；連翹可清熱解毒、消腫散結；三棵針可清熱燥濕、瀉火解毒。諸藥合用共奏清熱解毒、利濕通淋之效[12]。現代藥理學證實[13]，寧泌泰膠囊有抑菌或殺菌作用，能消除局部炎癥反應；松弛膀胱平滑肌，調節膀胱逼尿肌和括約肌功能，提升膀胱容量；降低尿道與膀胱頸口的平滑肌張力，減輕排尿費力感，緩解膀胱刺激癥狀。本研究采用寧泌泰膠囊聯合托特羅定治療女性OAB。結果顯示，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。治療后，兩組OABSS評分低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。本研究結果一方面肯定了托特羅定對OAB的治療效果，另一方面也提示寧泌泰膠囊聯合托特羅定可提高治療效果。

OAB患者尿動力學上表現為逼尿肌過度活動、膀胱感覺過敏、低順應性膀胱和膀胱出口梗阻等，故尿動力學檢查在OAB診斷和療效評估中有著重要作用[14]。本研究中，治療后兩組MCC、Pdet·max、MUCP、MFR均優于治療前，且觀察組優于對照組(P<0.05)。提示寧泌泰膠囊聯合托特羅定可改善患者逼尿肌功能，降低膀胱感覺過敏，從而緩解臨床癥狀。

NGF和BDNF均是神經營養因子，NGF可由尿路上皮細胞和膀胱平滑肌細胞分泌，BDNF可由尿路上皮細胞分泌[15]。當膀胱充盈時，膀胱上皮細胞和逼尿肌細胞受刺激可產生大量NGF和BDNF，兩者與相應受體結合后，作用于膀胱感覺神經和運動神經，使其興奮，也可使尿路上皮及其下層的膀胱傳入神經末梢C纖維興奮，引起逼尿肌過度收縮，從而出現尿急、尿頻甚至尿失禁等一系列癥狀[16]。本研究中，治療后兩組NGF、BDNF、NGF/UCr、BDNF/UCr均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。提示寧泌泰膠囊聯合托特羅定可調節OAB患者尿液NGF和BDNF水平，緩解逼尿肌過度活動，從而改善臨床癥狀。

在安全性評價方面，兩組口干、頭暈、頭痛、便秘、排尿困難、視物模糊發生率比較均無統計學差異(P>0.05)。提示在安全性方面，寧泌泰膠囊聯合托特羅定與單用托特羅定基本等效。從具體的數據來看，觀察組不良反應發生率低于對照組。可能是因為本研究納入樣本數量有限，未得出陽性結果，也可能是因為中藥的調理作用增加了患者對托特羅定的耐受力，但具體機制還需進一步研究。

綜上所述，寧泌泰膠囊聯合托特羅定治療女性OAB患者臨床療效較佳，可改善尿流動力學指標，降低NGF、BDNF水平，且安全性良好。