立體定向放療聯合化療治療老年局部晚期肺鱗癌療效觀察

楊蕊，丁廣成，時昌立，秦德華，羅青竹，陳家富

(鄭州大學第五附屬醫院腫瘤治療中心，河南 鄭州 450052)

0 引言

肺癌是導致腫瘤相關死亡的首要原因[1]，可以分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細胞肺癌兩大類。近年來隨著我國人口老齡化的進展，老年NSCLC的發病率不斷增加[2]。NSCLC的病理類型主要包括鱗癌和腺癌，靶向治療的發展明顯改善了肺腺癌患者的預后，但肺鱗癌的治療方案有限[3]。尤其是局部晚期肺鱗癌，患者大多失去手術機會，臨床上常采用放化療的方式進行治療[4]。但是，老年患者的治療耐受性較差，常不能完成有效完整的治療，從而使老年患者的肺癌相關死亡風險增加[5]。因而對于不能手術的老年局部晚期肺鱗癌患者，選擇合適的治療方案，是改善療效、提高生存率的關鍵。立體定向放療作為精確放療的一種，能夠使高劑量的射線聚焦于腫瘤靶區，減少周圍正常組織的輻射劑量。本文回顧性對比分析了我院采用立體定向放療聯合化療或單獨立體定向放療治療62例老年局部晚期肺鱗癌患者的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集并整理我院2016年9月至2017年10月收治的無法切除的局部晚期肺鱗癌患者病歷資料。納入標準為：(1)經臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、病理學診斷，確診為肺鱗癌；(2)臨床分期為ⅢA或ⅢB期(AJCC第7版)且無法切除；(3)患者年齡≥65歲；(4)KPS評分≥60分；(5)同意接受制定的治療方案并簽有知情同意書。排除標準：(1)有遠處轉移；(2)有嚴重心肺疾病；(3)合并其他腫瘤。共納入62例患者，其中男51例，女11例，年齡65～83歲，中位年齡為72歲。兩組患者在性別、年齡、臨床分期、KPS評分等方面差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基本特征比較

1.2 治療方法

1.2.1 A組患者取仰臥位于內置負壓袋的三維立體定向床上,抽真空固定身體,于平靜呼吸下用層厚3～5mm的螺旋CT進行逐層掃描。由主管醫生在增強CT圖像上勾畫出大體腫瘤體積(gross tumor volume, GTV)、臨床靶區(clinical target volume, CTV)、計劃靶區(planning target volume，PTV)，GTV為肺窗下的腫瘤病灶，CTV為GTV外擴6～8mm,PTV為CTV外擴6mm。以PTV的中心靶區部位及范圍并結合病人的具體情況,制定放射治療計劃并進行劑量分布調整；用50%～70%的等劑量曲線覆蓋95%以上的PTV,用劑量體積直方圖及周圍敏感組織劑量限制進行計劃評估，并于CT模擬定位機上進行擺位驗證。治療的單次劑量為3.5～5.5Gy,每日1次,每周5次,共治療8～12次,治療總劑量為35.0～55.0Gy。在立體定向放療治療2周后進行化療,采用多西他賽(75mg/m2,d1,靜滴)聯合順鉑(30mg/m2,d1～3,靜滴)方案,21天為1個周期，根據患者病情化療2～4周期。

1.2.2 B組單純行立體定向放療,其治療方法、周期劑量同A組。

1.3 結果評定標準

1.3.1 近期療效

于治療結束后3個月復查以評價近期療效。依據實體瘤療效評價標準RECIST 1.1標準[6]，計算有效率(response rate RR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)。RR以完全緩解(complete response，CR)+部分緩解(partial response，PR)計算，DCR以CR+PR+穩定(stable disease，SD)計算。

1.3.2 遠期療效

從放療開始至出現疾病進展的時間計為無進展生存期(progression-free survival，PFS)，從放療開始到因任何原因而死亡的時間計為總生存期(overall survival，OS)，其中隨訪時間結束后依然生存的患者，計算其截尾數據。

1.3.3 不良反應評價

不良反應參照RTOG及CTCAE 3.0標準評價。

1.4 統計學方法

運用SPSS 25.0軟件對所有數據進行統計學分析，計數資料組間的比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法進行生存曲線描繪并進行Log-rank檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療完成情況及隨訪

兩組患者均完成治療，A組32例患者完成4、3和2個周期化療的患者分別為18、10和4例。末次隨訪至2019年11月31日，隨訪率為100%，隨訪時間為5～36個月，中位隨訪時間16.0個月。

2.2 近期療效

A組的RR、DCR分別為84.38%(27/32)、93.75%(30/32)，B組的RR、DCR分別為70.00%(21/30)、86.67%(26/30)。A組的RR、DCR均優于B組，但差異無統計學意義 (P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較

2.3 遠期療效

1年生存率、2年生存率、中位無進展生存期、中位生存期：A組分別為78.1%、37.5%、9.0個月、18.0個月，B組分別為53.3%、13.3%、6.0個月、13.0個月，差異均有統計學意義(P＜0.05)。見圖1。

圖1 62例老年局部晚期肺鱗癌患者生存曲線

2.4 不良反應

治療期間的不良反應有胃腸道反應、骨髓抑制、急性放射性肺炎和急性放射性食管炎等。其中，胃腸道反應主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降，骨髓抑制以白細胞減少為主。放射性肺炎和放射性食管炎均為I、II級，未出現III級及以上的放射性肺炎、放射性食管炎。A組胃腸道反應及骨髓抑制均高于B組(分別為56.25%vs 26.67%，68.75%vs 33.33%)，差異均有統計學意義(P=0.018和P=0.005)。A組放射性肺炎和放射性食管炎均高于B組(分別為31.25% vs 23.33%，21.88% vs 16.67%)，但差異無統計學意義 (P＞0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應比較[n(%)]

3 討論

同步放化療是不可切除的局部晚期肺鱗癌的一線治療方案[7]，但老年患者機體免疫力低，對藥物的代謝能力差，對毒性反應較敏感，很大程度上降低了對同步放化療的耐受性[8,9]。而且，肺鱗癌與吸煙密切相關，多為中央型，常伴有肺功能差、手術風險高等特點，其獨特的組織學性質及不同的分子背景導致了肺鱗癌治療的局限性[10]。

放療作為肺癌治療的一種重要手段，通過電離輻射對腫瘤細胞進行干擾，進而達到抑制腫瘤生長的目的[11]。常規放療雖然能夠提高腫瘤的殺傷率，但是對周圍的正常組織損傷較大，增加了放療的毒副反應和正常器官的放射損傷，影響患者的生活質量[12-14]。立體定向放療作為一種融合立體定向技術和外科技術為一體的放療技術，通過非共面多野三維集束照射和多次分割治療，使高放射劑量集中于腫瘤病灶而周圍正常組織劑量快速衰減，從而較好地保護了正常組織，減少了放療相關毒性[15]。本研究A組采用立體定向放療聯合化療，B組僅接受立體定向放療，在3個月后對患者進行近期療效評估，有效率分別為84.38%和70.00%，差異無統計學意義，與許恒等[16]報道的伽瑪刀序貫化療治療局部晚期非小細胞肺癌的近期有效率77.42%相近，高于余建云等[17]報道的調強放療序貫化療的近期有效率66.7%，同時也高于胡海峰[18]報道的三維適形放療聯合多烯紫杉醇治療局部晚期非小細胞肺癌的近期有效率。立體定向放療通過提高單次治療劑量，減少了分割次數，縮短了治療時間，從而減少治療過程中腫瘤再增殖，使腫瘤局部控制率提高。

Dawe DE等[19]進行的一項Meta分析評估了放化療及單純放療在治療70歲及以上年齡的III期非小細胞肺癌患者的有效性和安全性，結果表明，與單純放療比較，放化療可提高患者的總生存期，除了增加血液系統毒性外，在治療相關死亡、III級及以上放射性肺炎發生率等方面無明顯差異。本研究中，A組中位生存時間和1、2年生存率均高于B組，P＜0.05，表明與單純立體定向放療相比，立體定向放療聯合化療在治療老年局部晚期肺鱗癌上具有更好的遠期效果。化療方案中，順鉑為細胞毒性藥物，通過干擾腫瘤細胞DNA的復制、破壞腫瘤細胞的細胞膜結構，達到抑制腫瘤細胞增殖的效果[20]。多西他賽為半合成的紫杉類化合物，通過抗微管作用干擾腫瘤細胞的有絲分裂，以達到抑制腫瘤細胞分裂與增殖的作用[21]。通過化療，進一步控制了癌細胞的轉移和擴散，抑制腫瘤的持續生長，化療與立體定向放療通過相互協同，降低腫瘤的復發風險，進而轉化為患者生存時間的延長。

劉志飛等[22]分析107例Ⅲ期肺鱗癌患者接受放療聯合化療的療效，結果顯示RR為58.9%，DCR為97.2%，中位OS為21.5個月，中位PFS為17.5個月，1、2年生存率分別為82.5%、36.7%。本研究接受立體定向放療聯合化療的32例局部晚期肺鱗癌患者的有效率、疾病控制率與其基本一致，中位無進展生存期、中位生存期、1、2年生存率與其尚存在差距，可能與本研究中患者年齡偏大有關，患者機體器官功能減退影響了患者的生存期。

本研究在不良反應方面，A組患者胃腸道反應、骨髓抑制發生率均高于B組，但兩組患者經積極對癥處理后癥狀均可緩解，不影響治療。所以在實施治療過程中，應及時給予患者升白細胞、升血小板、止吐藥等，盡可能減少患者放化療的副反應。兩組患者在放射性肺炎、放射性食管炎發生率方面組間差異無統計學意義(P＞0.05)，表明立體定向放療聯合化療可在不帶來嚴重不良反應的情況下提供較好的預后。其中，兩組患者放射性肺炎的發生率分別為31.25%和23.33%，與相關研究[23,24]報道的立體定向放療治療非小細胞肺癌患者的放射性肺炎的發生率相近。

綜上所述，本研究提示應用立體定向放療治療老年局部晚期肺鱗癌患者，不僅療效好，毒副反應也可耐受，患者的依從性和耐受性好。同時顯示出聯合化療的生存率優于單純立體定向放療，立體定向放療聯合化療可在不帶來嚴重不良反應的情況下提供較好的預后。因而，老年局部晚期肺鱗癌患者若因醫學原因不能手術或不愿接受手術，立體定向放療聯合化療是一種較好的選擇，既能夠控制局部癥狀，還可延長生存期。但本研究樣本量較少，結果還需多中心、大規模的研究進一步驗證。