慢性阻塞性肺疾病急性加重對男性患者性激素水平變化的影響

馬雷，趙杰，李海泉，張衍民，王倩，周麗群

(徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，江蘇 徐州 221006)

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一類嚴(yán)重影響中老年人群健康的疾病，流行病學(xué)顯示其在世界范圍內(nèi)是造成死亡的第三病因；COPD作為系統(tǒng)性全身性疾病，具有可控制而尚無法治愈的特點，針對其長期治療管理策略中需關(guān)注其肺外表現(xiàn)與合并疾病方面(包括心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)、神經(jīng)心理疾病、骨骼肌肉系統(tǒng)、腫瘤如肺癌合并及消化系統(tǒng)疾病等)[1-4]，以達到盡可能保護與改善肺功能，進而控制患者住院時間與降低死亡率、改善生活質(zhì)量的目標(biāo)。

男性激素的生理作用不僅體現(xiàn)在維持性征、生殖功能等方面，還參與機體代謝、免疫功能、腫瘤發(fā)生、是否對于病原微生物易感等方面。目前關(guān)于男性患者COPD疾病與性激素代謝關(guān)系方面，國外基礎(chǔ)研究顯示雄性激素信號通路參與了COPD的發(fā)病[5]，在肺組織尤其是在微循環(huán)的單核-巨噬細(xì)胞上存在著雄激素的受體[6]，但具體相關(guān)機制尚不清楚；臨床上有關(guān)于男性性功障礙與COPD關(guān)系的報道[7-8]，而國內(nèi)僅見2014年薛青等的一篇類似調(diào)查報道[9]。

表1 COPD急性加重期與經(jīng)治療穩(wěn)定后雄性激素水平測定比較(n=50)

表2 COPD患者雄性激素與急性期-穩(wěn)定狀態(tài)炎性指標(biāo)相關(guān)性分析(n=50)

本研究分析自2017年1月至2019年12月徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重病學(xué)科因慢阻肺急性加重就診的60例患者臨床資料，比較急性加重期、經(jīng)治療穩(wěn)定后性激素水平變化情況，分析性激素水平與炎癥指標(biāo)白細(xì)胞計數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白、降鈣素原的相關(guān)性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合第8版《內(nèi)科學(xué)》慢阻肺急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，入組年齡區(qū)間在60～75歲，吸煙不限但無飲酒嗜好，男性患者，既往病史中無其它慢性疾病或腫瘤性疾病合并，COPD基礎(chǔ)用藥允許吸入性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、化痰藥物應(yīng)用、氨茶堿應(yīng)用。排除以下情況：(1)就診前院外及入院后口服或靜脈全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；(2)慢阻肺病情嚴(yán)重已出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如嚴(yán)重呼吸衰竭、氣胸、肺栓塞、肺性腦病、惡性心律失常、消化道出血、彌散性血管內(nèi)凝血；(3)肺部影像學(xué)提示合并肺炎、肺部占位性病變；(4)合并高血壓、冠心病；(5)嚴(yán)重肝、腎功能不全；發(fā)現(xiàn)合并腫瘤；住院程中合并心腦血管意外；(6)合并原發(fā)內(nèi)分泌代謝性疾病；(7)精神障礙無法配合入組；(8)患者中途脫落、數(shù)據(jù)不完整的情況；(9)既往無放射性元素、化學(xué)性元素接觸史；(10)研究者認(rèn)為不宜入組分析的其它情況。

依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共篩選自2017年1月至2019年12月就診于徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重病學(xué)科因慢阻肺急性加重的男性患者60例，年齡在(68±8)歲，肺功能I級12例，II級20例，III級23例，IV級5例。60例患者中無創(chuàng)呼吸應(yīng)用8例，有12例未戒煙。經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會同意(〖2016〗1201102)，入組患者有完全自主行為能力且自愿簽署入組知情同意書。

1.2 方法

根據(jù)患者病情需要，入組患者給予化痰(氨溴索、溴己新、乙酰半胱氨酸等)、抗感染、解痙止喘(氨茶堿或多索茶堿)、吸氧、無創(chuàng)改善通氣等綜合治療。分別于AECOPD抗生素治療前、經(jīng)治療進入穩(wěn)定期(臨床癥狀穩(wěn)定，靜脈停止用藥＞72h，如存在口服用藥的情況用藥種類、劑量、頻率均不超過就診前基礎(chǔ)用藥情況)檢測以下指標(biāo)：全自動血細(xì)胞分析儀熒光染色電阻法測量BCA，化學(xué)發(fā)光法測量降鈣素原，BN2免疫比濁法測量超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)；ELISA法測定血清睪酮、DHEA、DHEA-S、黃體酮、羥基黃體酮(OH-Progesterone)、雄烯二酮水平(性激素測量血清標(biāo)本收集時間7:00 AM)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SAS 9.2統(tǒng)計軟件進行處理，定量變量應(yīng)用IQR的中位數(shù)表示(95% CI)，自身對照比較采用Wilcoxon秩和檢驗；性激素水平與炎癥指標(biāo)相關(guān)性采用多重線性回歸分析。檢驗水準(zhǔn)取α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COPD急性加重期與經(jīng)治療穩(wěn)定后雄性激素水平

與治療前比較，穩(wěn)定期男性COPD患者DHEA、DHEA-S較治療前有增高(均P＜0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而睪酮、黃體酮、羥基黃體酮、雄烯二酮水平較治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)。

2.2 COPD患者雄性激素與急性期-穩(wěn)定狀態(tài)炎性指標(biāo)相關(guān)性分析

本觀察條件下，黃體酮水平與hs-CRP(r=0.21P=0.007)、PCT(r=0.34P＜0.001)有統(tǒng)計學(xué)意義上的正相關(guān)，與WBC無相關(guān)(r=0.11P=0.15)；DHEA與hs-CRP(r=0.28P=0.001)有 統(tǒng)計學(xué)意義上的正相關(guān)，與PCT(r=0.04P＜0.586)及WBC(r=0.05P＜0.546)無統(tǒng)計學(xué)意義上的相關(guān)；雄烯二酮水平與hs-CRP(r=0.36P＜0.001)、PCT(r=0.22P=0.041)、WBC(r=0.14P=0.042)均有統(tǒng)計學(xué)意義上的正相關(guān)。

3 討論

COPD的發(fā)病以中老年吸煙男性人群為主，作為全身性慢性系統(tǒng)性炎癥，可引起營養(yǎng)障礙、肌肉收縮力下降、鈣質(zhì)代謝紊亂骨質(zhì)疏松等眾多肺外事件。中老年男性隨著年齡的增長會出現(xiàn)生理性性激素水平下降；而性激素水平下降不但會影響男性性功能，亦可引起全身代謝紊亂、肌肉能力減退、營養(yǎng)障礙、骨質(zhì)疏松等。在上世紀(jì)末期，國外報道已發(fā)現(xiàn)合并COPD的中老年男性患者較同質(zhì)人群性激素水平是下降的。雖然有報道在社區(qū)居住的男性中，血清睪酮和二氫睪酮與肺功能的有利指標(biāo)獨立相關(guān)[11]，血清睪酮水平降低是影響慢性阻塞性肺疾病患者一般情況的一個重要因素[12]，應(yīng)用睪酮替代治療可降低中年男性COPD患者的住院率[13]；但對于男性COPD患者，目前補充性應(yīng)用雄性激素治療仍是不確切的[14]、亦未得到GOLD等臨床指南的認(rèn)可。

本研究分析自2017年1月至2019年12月徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重病學(xué)科因慢阻肺急性加重就診的60例患者臨床資料，為盡量控制混雜因素：(1)樣本選擇為無飲酒嗜好、無其它肺外疾病合并用藥的單純COPD患者；(2)排除全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的情況；(3)為控制靜脈用藥尤其是抗生素的影響，設(shè)置急性加重期時血標(biāo)本采集在抗生素應(yīng)用前；經(jīng)治療穩(wěn)定后需達到臨床癥狀穩(wěn)定，靜脈停止用藥＞72h，如存在口服用藥的情況用藥種類、劑量、頻率均不超過就診前基礎(chǔ)用藥情況。所測男性激素指標(biāo)的關(guān)系如下[15]：黃體酮→羥孕酮→雄烯二酮→睪酮與DHEA-S←DHEA→雄烯二酮→睪酮。上述條件下，研究者發(fā)現(xiàn)與治療前比較，經(jīng)治療穩(wěn)定后男性COPD患者DHEA、DHEA-S較治療前有增高，提示DHEA、DHEA-S水平不同程度下降是慢阻肺急性加重后對性激素影響的一個方面；睪酮、黃體酮、羥基黃體酮、雄烯二酮水平較治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與既往國外研究報道有所不一致，研究者考慮原因可能與因年齡、吸煙、肺功能分級差異、合并COPD等因素導(dǎo)致4個性激素指標(biāo)整體水平偏低差異小相關(guān)。同時對入組COPD患者雄性激素與急性期-穩(wěn)定狀態(tài)炎性指標(biāo)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，黃體酮、DHEA、雄烯二酮均與Hs-CRP有統(tǒng)計學(xué)意義上的相關(guān)性，黃體酮、雄烯二酮與PCT亦有統(tǒng)計學(xué)意義上的相關(guān)性，僅見雄烯二酮與WBC有統(tǒng)計學(xué)意義上的相關(guān)性，上述提示COPD全身急性炎癥反應(yīng)可不同程度的影響黃體酮、DHEA、雄烯二酮代謝；而上述有意義的相關(guān)系數(shù)在0.14至0.36之間提示COPD急性加重與穩(wěn)定狀態(tài)下觀測的WBC、Hs-CRP、PCT三項炎癥指標(biāo)對性激素代謝的影響貢獻不大，COPD對男性激素水平代謝變化的影響尚需考慮年齡、吸煙情況、肺功能分級、體重指數(shù)、控制COPD病情藥物應(yīng)用影響等方面。

基于上述研究條件下，研究者發(fā)現(xiàn)男性慢阻肺患者急性加重期可影響體內(nèi)雄性激素水平變化，主要以脫氫異雄酮、脫氫異雄酮硫酸鹽為主；其中黃體酮、DHEA、雄烯二酮水平變化與WBC、hs-CRP、PCT炎癥指標(biāo)有一定的相關(guān)性。臨床上需要更大的樣本量、更多的影響因素等背景下進一步研究慢性阻塞性肺疾病與男性激素水平代謝之間的關(guān)系。