川崎病診斷的研究進展

孔義博，敬小青

(承德醫學院附屬醫院小兒內科，河北 承德 067000)

0 引言

川崎病(kawasaki disease，KD)是一種主要發生于5歲以下兒童，以全身血管炎為主要病變的疾病，其發病機制目前仍不清楚。臨床上分為典型川崎病、不完全川崎病(incomplete KD，IKD)和不典型川崎病(atypical KD，AKD)，全身多系統均可受累，尤以冠狀動脈受損最為嚴重，如果得不到及時的治療，約25%的患兒會出現嚴重的冠狀動脈瘤(coronary arteryaneurysms，CAA)。1967年，日本學者川崎富作首次發現并報道了本病，之后世界各地均有關于川崎病的報道[1]。近年來，川崎病的發病率無明顯下降趨勢，是兒童后天獲得性心臟病最常見病因之一，越來越受到人們的重視。KD的復雜性和異質性、廣泛的鑒別診斷以及缺乏診斷測試，都是快速診斷的重要障礙[2-4]。目前對于KD的診斷缺乏準確的標準，尤其是對于IKD以及AKD，因此熟練掌握指南，積累臨床經驗，發展影像學診斷、實驗室診斷等尤為重要。現階段國內國際上用的最多的指南是分別由日本衛生部制定的KD診斷指南[5]以及美國心臟病協會(AHA)2017年制定的診斷指南[6]。今年日本衛生部新發了第6版診斷指南[7]，以此為契機，介紹川崎病診斷的研究進展，希望對我國小兒川崎病的診斷提供幫助。

1 臨床診斷

1.1 日本第5版診斷標準

自川崎首次報道了KD開始，這幾十年以來，日本KD研究者們對發布的KD診斷標準進行了多次修訂，于2002年進行了第5次修訂，其診斷標準參見表1[5]。

表1 日本第5版KD診斷指南

1.2 日本第6版診斷標準

在日本KD診斷指南的第5次修訂版發布后，全國范圍內接受早期治療的患者比例增加，冠狀動脈病變的發生率降低。而另一方面，日本的不完全KD病例每年都在增加，從10%增加到了目前的水平——超過了20%，因此發布的第6版診斷，具體見表2。其對第5版進行了重要的修改[7]。其中的主要特征有以下改變：(1)刪除了對特定發熱持續時間的要求；(2)將“多形性皮疹”改成了“皮疹”，而且也包括了“BCG接種部位發紅”；(3)將“急性非化膿性宮頸淋巴結腫大”移到了備注里，與急性期其他主要臨床特征相比，非化膿性宮頸淋巴結病的發生率較低(約65%)；(4)新版附錄中概述了完全和不完全KD的精確臨床定義，通過主要臨床特征的數量和冠狀動脈異常的存在來確定。指南中也提出可以利用Z值來評判冠狀動脈異常，如果檢查者使用Z值有困難，也可以使用傳統方法：內徑≥3mm(＜5歲)或者內徑≥4mm(≥5歲)。

表2 日本第6版KD診斷指南

1.3 美國2017年KD診斷標準

國際上使用比較廣泛的另外一份指南，是由美國心臟病協會(AHA)給出的KD診斷報告，最新版于2017年更新，其診斷標準如表3所示[6]。指南中也給出了非完全KD的診斷指南：兒童發熱≥5天，滿足2-3項主要臨床癥狀，或嬰兒無明顯其他原因發熱≥7天，需要進一步評估實驗室指標：C反應蛋白(CRP)和紅細胞沉降率(ESP)。(1)如果CRP＜30mg/L且ESP＜40mm/h，則暫不考慮為KD，如果發熱持續，需繼續觀察和評估，如果出現了典型的脫皮，則需進行超聲心動圖檢查有無冠狀動脈異常；(2)如果CRP≥30 mg/L且ESP≥40 mm/h，則需要進一步評估其他實驗室指標，3項及以上實驗室表現，可確診為不完全KD，給予治療。具體流程如圖1所示。

表3 美國2017版KD診斷指南

圖1 不完全KD診斷流程圖

2 實驗室診斷

由于KD的發病機理尚不清楚，相對于完全KD的診斷，不完全KD或者不典型KD的診斷非常復雜[3,4]。目前根據指南中給出的主要臨床癥狀，可以很好地用來診斷KD，但是對于不完全KD和不典型KD要更多依靠實驗室指標和超聲心電圖的診斷。比如美國2017年指南中，利用CRP以及ESR的實驗室診斷作為判定不完全KD的第一步；日本的第6版指南中，將BNP的升高等實驗室診斷作為一項指標單獨列出。可見，實驗室診斷對于診斷KD以及不完全KD和不典型KD至關重要。

目前學者們提出的最多關于KD發病機制的假說，與感染引起的激活體內多種免疫細胞有關[8-10]。所以有很多研究者還研究了淋巴細胞以及免疫球蛋白水平與KD的相關性[11-15]。發現，KD急性期外周血T細胞和單核細胞異常活化及多克隆激活的B細胞釋放大量細胞因子和炎性介質，如白細胞介素等[16]。因此，血漿中的白細胞介素-6以及N端腦鈉肽前體等對于診斷KD具有重要臨床意義[17-19]。有研究者提出細胞因子作為下游效應分子，其特異性有限，建議將外周血淋巴細胞亞群檢測納入KD診斷指標[20,21]。

3 超聲心電圖

日本最新版KD指南以及美國2017版指南中，冠狀動脈病變在診斷KD時都具有重要意義，特別是對于疑似病例。因此進行超聲心電圖檢查評估冠狀動脈病變，對于診斷KD很重要[22-26]。在日本的第6版指南中，通過主要臨床特征的數量和冠狀動脈異常的存在來確定完全和不完全KD；即使主要臨床癥狀少于4項時，如果超聲心動圖顯示二尖瓣返流或心包積液，亦可以懷疑為KD[7]。超聲心電圖的應用，明顯有助于提高KD的早期診斷。此外，日本第6版指南中也提出，建議使用Z值進行評估，以Z值＞2.5作為標準判斷動脈擴張，而美國2017給出的Z值評測更加細致[6]。但是國內至今還缺乏Z值的計算公式，因此亟需廣大的研究者們根據臨床數據等，制作符合我國兒童的Z值評估標準這樣可以減少漏診率，完善KD的檢測[3,27,28]。

4 結語

雖然KD的發病機制尚不明確，KD的診斷缺乏特異性指標，但隨著越來越多的研究和臨床數據，人們根據臨床變現可以很好地實現完全KD的診斷。但是對與不完全KD以及不典型KD的診斷還存在困難，而且這些患者還在每年持續增加，形勢依然嚴峻。如果KD患兒不能得到及時診斷，就不能及時進行治療，這樣就會導致冠狀動脈瘤的發生率明顯提高，甚至危及生命。這次日本新版的診斷指南中，在附錄中概述了完全和不完全KD的精確臨床定義，并通過主要臨床特征的數量和冠狀動脈異常的存在來確定，使得對于不完全KD的診斷更加明確。因此對于國內外的兒科醫師們，一方面需要熟悉KD的癥狀，掌握KD診斷指南，提高診斷率；另一方面也需要從病理學等角度思考KD的發病機制，在實驗室方面尋求診斷KD的特異性指標。