兒童異基因造血干細胞移植術后肺急性移植物抗宿主病與感染CT表現

閆淯淳，石玉鑄，王 瑤，楊 洋，袁新宇*

(1.首都兒科研究所附屬兒童醫院放射科，北京 100020；2.北京陸道培醫院放射科，北京 100176；3.北京京都兒童醫院放射科，北京 102208)

急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease， aGVHD)僅見于異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation， allo-HSCT)術后，是影響移植后非復發死亡率的主要因素[1]。aGVHD多發生于allo-HSCT術后100天內，主要累及皮膚與消化系統，累及肺部雖屬少見[2]，但其影像學表現可與肺部其他感染性病變類似，而治療原則不同：對肺部aGVHD需應用類固醇或免疫抑制劑，而對肺部其他感染性病變則應針對不同病原體進行抗感染治療，因此早期診斷尤為重要。目前我國兒童allo-HSCT數量逐年遞增[3]，但兒童肺部aGVHD的影像學研究尚屬鮮見。本研究觀察兒童肺部aGVHD的CT征象，并與感染性病變相鑒別，旨在為臨床早期鑒別診斷及精準治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年1月—2019年12月148例于allo-HSCT術后出現肺部病變的患兒，男93例，女55例，年齡0.5～16歲，平均(8.0±4.1)歲。其中85例aGVHD(aGVHD組)，男55例，女30例，年齡2～16歲，平均(8.7±3.8)歲，發病時間為術后10～99天，平均(36.9±24.3)天；感染組63例，男38例，女25例。年齡0.5～15歲，平均(7.0±4.3)歲，發病時間為術后4～94天，平均(19.7±16.6)天。納入標準[4]：①出現呼吸道癥狀；②于移植術后100天內發病；③胸部CT可見異常，aGVHD組并伴肺外器官受累；④aGVHD組經激素及免疫抑制治療后改善；感染組經實驗室檢查明確單一病原感染，如細菌、病毒或真菌感染，抗感染治療后改善。檢查前監護人均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Optima 64排CT掃描儀/GE Discovery CT 750 HD掃描儀/Siemens SOMATOM Definition AS 128層螺旋CT掃描儀。囑患兒仰臥，對無法配合者予10%水合氯醛(0.5 ml/kg體質量)口服鎮靜，行胸部軸位CT掃描。掃描參數：管電壓100 kVp，自動調節管電流，螺距1.375，層厚5 mm，層間距5 mm，掃描范圍為肺尖至肺底。掃描結束重建薄層圖像，層厚及層間距均為0.625 mm。

1.3 圖像分析 由2名具有10年以上工作經驗的放射科醫師共同閱片，記錄實變影、磨玻璃影(ground-glass opacity， GGO)、網格影、結節影、胸腔積液、氣漏及支氣管壁增厚等征象；同時記錄病變分布模式(單側、雙側、局限及彌漫分布)[5]，意見不一致時經討論達成共識。

1.4 統計學分析 采用SPSS 25.0統計分析軟件。以±s表示符合正態分布的計量資料，采用t檢驗比較組間年齡及發病時間差異；以頻數和百分率表示計數資料，采用χ2檢驗與Fisher精確概率法比較組間CT征象差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

aGVHD組患兒年齡明顯大于感染組(t=2.553，P=0.012)，而發病時間明顯晚于感染組(t=5.103，P<0.001)。aGVHD組常見CT征象包括為GGO(41.18%)、實變影(16.47%)、胸腔積液(14.12%)、網格影(10.59%)及結節影(10.59%)；GGO與實變影多為雙側分布，GGO多彌漫分布雙肺背側的胸膜下區(圖1)，4例病變分布基本對稱(4/19，21.05%)。14例出現肺實變，其中8例可見胸膜下空逸(subpleural sparing)，即實變與胸膜下區之間存在帶狀正常肺組織(圖2)；網格影與胸腔積液(圖3)多呈雙側分布。6例出現氣漏，包括5例縱隔積氣、1例氣胸。

圖1 患兒男，12歲(aGVHD組)，急性淋巴細胞白血病，HSCT術后58天，發熱咳嗽，軸位平掃CT圖像示雙下肺彌漫性分布的小葉中心性GGO 圖2 患兒男，10歲(aGVHD組)，急性髓細胞性白血病，HSCT術后84天，呼吸急促 A.軸位平掃CT圖像示雙肺下葉后基底段片狀實變影，胸膜下區形成相對清晰的帶狀胸膜下空逸表現(箭)； B.激素治療3天后復查，大部分病灶消失

圖3 女性患兒，14歲(aGVHD組)，再生障礙性貧血，HSCT術后68天，呼吸急促 軸位平掃CT圖像示雙下肺小葉間隔增厚，呈網格影，雙側葉間裂增厚(箭)，雙下肺見小葉中心分布GGO 圖4 患兒男，4歲(感染組)，噬血細胞綜合征，HSCT術后14天，發熱咳嗽，診斷為細菌性感染，軸位平掃CT圖像示右肺下葉大片致密實變影，累及胸膜下區

感染組常見CT征象分別為實變影(52.38%)、GGO(50.79%)、支氣管壁增厚(36.51%)及結節影(31.75%)。GGO與實變影多呈單側、局限性分布(圖4)，與aGVHD組比較差異具有統計學意義(P<0.05)；其中支氣管壁增厚及結節影亦多于aGVHD組(P均<0.05)。感染組3例氣漏均為少量縱隔積氣。見表1。

表1 2組兒童異基因造血干細胞移植術后胸部CT表現[例(%)]

3 討論

aGVHD為免疫系統的基本反應，即供體的免疫細胞在宿主體內被激活，進而攻擊宿主的靶器官[6]，只發生于供體為異己的allo-HSCT[7]。盡管美國國立衛生研究院在最新分類中增加了移植術后100天后發病的晚期發作型aGVHD[4]，但aGVHD仍多見于移植術后100天內。aGVHD攻擊的主要靶器官為腸道、肝臟及皮膚，臨床主要表現為腹瀉、高膽紅素血癥及皮疹等。肺aGVHD較少見，但累及肺部多與慢性GVHD相關，可導致不可逆性肺功能下降。同時，移植后100天內也是感染性肺部并發癥的高發期。早期診斷與鑒別診斷對提高兒童allo-HSCT成功率至關重要。

本研究中，aGVHD組患兒年齡明顯大于感染組，且術后發病時間明顯晚于感染組。人體免疫功能隨年齡增長而日趨完善。aGVHD的本質是免疫反應，因此年長兒易出現aGVHD。同理，由于免疫功能尚不成熟，年幼兒在移植術后更易出現感染。因此，年齡及發病時間可為鑒別aGVHD與感染提供重要依據。

LIU等[8]研究表明，aGVHD累及肺部主要病理改變包括上皮細胞與肺泡間隔水腫、肺泡上皮增生、肺泡間隔增寬、毛細血管充血、肺泡纖維蛋白樣滲出以及淋巴細胞與巨噬細胞浸潤肺間質。本研究中aGVHD組最常見CT征象依次為GGO、肺實變影及胸腔積液，表現與上述病理改變相符；且GGO多呈雙側、彌漫性分布，病變多對稱，提示aGVHD攻擊靶器官在部位及空間上無明顯差別。兒童與成人GGO表現基本一致，但兒童肺氣漏發生率高于成人[9]。本組出現實變的患兒中，8例表現為胸膜下空逸，此征象可見于肺挫傷、艾滋病相關肺孢子菌肺炎[10]、電子煙吸入[11]及肺靜脈阻塞性疾病患兒[12]。THAKRAR等[11]認為胸膜下空逸為胸膜下淋巴組織快速清除肺泡腔內滲出所致；而淋巴組織無法清除過多細胞成分，即該征象提示非炎性肺泡腔滲出。雖然胸膜下空逸并非肺aGVHD的特異性征象，但可為鑒別感染與非感染性病變提供線索。HSCT術后非感染性肺部并發癥中，植入綜合征與肺水腫同樣表現為胸腔積液，但前者多見于移植術后2周[13]。本研究中肺aGVHD多見于移植術后30天后，可依據發病時間對非感染性肺部并發癥進行初步鑒別。

本研究感染組患兒包括實驗室明確病原的細菌、病毒與真菌感染。細菌或病毒感染經氣道累及相應呼吸細支氣管與肺實質，進而累及整個小葉甚至呈彌漫性損傷[14]，CT常表現為實變影、GGO、支氣管壁增厚與結節影，與其病理表現相符；且病變多為單側、局限性分布，與aGVHD組存在顯著差異。本研究aGVHD組病變均未累及氣道，組間差異具有統計學意義，提示支氣管壁改變可能是鑒別感染與非感染性病變的重要依據。真菌感染多表現為肺內孤立或散在結節，與其他基礎病合并真菌感染并無顯著區別[15]。

本研究的不足：①由于較難對兒童進行肺活檢，aGVHD組均為臨床診斷；感染組僅納入單一病原感染病例，但臨床實際工作中，多種病原混合感染的病例并不少見。

總之，兒童肺aGVHD胸部CT表現具有一定特征性，結合發病時間等臨床信息有助于早期診斷與鑒別診斷。