體素內不相干運動成像用于腦膠質瘤分級：Meta分析

羅和川，程維琴，高思婕，何 玲

(重慶醫科大學附屬兒童醫院放射科 兒童發育疾病研究教育部重點實驗室 兒科學重慶市重點實驗室 國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心 兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地，重慶 400014)

腦膠質瘤是最常見的原發性顱內腫瘤。MR擴散及灌注參數是評估腫瘤細胞結構及血管分布的重要生物學指標[1]。對于低級別膠質瘤，目前手術是首選治療方式，而高級別膠質瘤惡性程度較高，多采用最大程度手術切除聯合術后輔助放射及化學治療，因此，術前進行準確膠質瘤分級對制定治療方案極其重要[2]。彌散加權成像(diffusion-weighted imaging, DWI)可反映細胞密度，但傳統DWI技術應用單指數模型，其結果表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)受毛細血管微循環影響，不能準確反映水分子在體內的真實擴散狀態[3-4]。體內不相干運動(intravoxel incoherent motion, IVIM)成像技術采用雙指數模型，能將體內水分子擴散與微循環血流灌注分離，同時獲得擴散相關參數真性擴散系數(true diffusion coefficient, D)及灌注相關參數假性擴散系數(pseudo-diffusion coefficient, D*)、灌注分數(perfusion fraction, f)。目前對于以不同IVIM參數分級診斷腦膠質瘤的準確性尚存爭議[5]。本研究采用Meta分析方法系統評價IVIM參數D、D*、f值鑒別診斷高、低級別腦膠質瘤的效能。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 由2名研究員獨立進行檢索自建庫至2020年2月Embase、PubMed英文數據庫及中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方醫學網和維普數據庫，英文檢索詞為“glioma”“intravoxel incoherent motion”“diagnosis, differential”，中文主題檢索詞為“膠質瘤”“體素內不相干運動成像”“診斷，鑒別”，同時采用主題詞及自由詞聯合進行檢索。意見不一致時由第3名研究員確認是否納入。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：①論著類研究；②研究對象為腦膠質瘤患者，且診斷標準為低級別腦膠質瘤(WHO Ⅰ～Ⅱ級)及高級別腦膠質瘤(WHO Ⅲ～Ⅳ級)；③可獲得原始四格表數據；④患者均接受IVIM檢查并獲得相關參數D、D*、f值；⑤均有術后病理診斷結果；⑥檢索語種為中英文。排除標準：①檢測數據結果有誤；②納入文獻總樣本量<20例；③動物實驗或重復發表論文。

1.3 資料提取及文獻質量評價 提取納入文獻的第一作者、作者國籍、發表年份、患者平均年齡、設備場強、樣本量、IVIM參數及相應四格表數據、研究類型及質量等級等信息。由2名研究員根據QUADAS評價的各項條目[6]獨立評價納入文獻質量，遇有分歧時經協商達成一致。納入文獻質量等級分為3類：A類，所有條目評價結果均為“是”，納入文獻均滿足評價標準；B類， 1條及以上條目評價結果為“不清楚”；C類，1條及以上條目評價結果為“否”，即存在不滿足評價標準條目。

1.4 統計學分析 采用Metadisc 1.4軟件和STATA 15.1軟件，以Spearman相關分析觀察IVIM參數D、D*、f分級診斷高、低級別腦膠質瘤的閾值效應，P<0.05提示閾值存在統計學意義。以I2值評價非閾值效應的異質性，I2值<50%提示異質性低或不明顯，采用固定效應模型合并數據；I2值>50%提示異質性中或高度，以隨機效應模型對數據進行合并。匯總IVIM參數D、D*及f的合并敏感度、合并特異度、診斷比值比、陽性似然比和陰性似然比,并繪制綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristics, SROC)曲線，計算相應曲線下面積(area under the curve, AUC)，0.50.9為診斷價值較高。采用STATA 15.1軟件評估發表偏倚，繪制相應Deek漏斗圖，P>0.05提示不存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索及質量評價 初步檢出186篇文獻，經排除重復文獻及閱讀題目、摘要后，剔除不相干文獻、動物實驗、綜述及個案報道，共獲得34篇文獻；閱讀全文后獲最終獲得13篇[7-19]，2篇A級[8,10]、11篇B級[7，9,11-19]，包括5篇英文[7-11]和8篇中文文獻[12-19]，3篇回顧性文獻[14,15,19]和10篇前瞻性文獻[7-13,16-18]；共590例患者，包括240例低級別、350例高級別腦膠質瘤。文獻基本信息資料及質量評價見表1。

表1 13篇納入文獻的基本特征及質量等級

2.2 Meta分析結果

2.2.1 閾值效應及異質性分析 IVIM相關參數D、D*及f分級診斷高、低級別腦膠質瘤無明顯閾值效應(r=0.609、-0.387、-0.091，P=0.074、0.214、0.790)。異質性分析結果顯示 D(I2=11.8%)、D*(I2=39.3%)及f(I2=38.0%)，各文獻間無明顯異質性(圖1)，故采用固定效應模型對數據進行匯總。

圖1 IVIM各參數診斷高、低級別腦膠質瘤的森林圖 A.D； B.D*； C.f

2.2.2 匯總分析結果 IVIM參數D、D*及f合并敏感度分別為0.86[95%CI(0.81，0.89)]、0.81[95%CI(0.76，0.85)]及0.80[95%CI(0.75，0.84)]，合并特異度分別為0.74[95%CI(0.67，0.80)]、0.75[95%CI(0.69，0.81)]及0.80[95%CI(0.74，0.85)]，陽性似然比分別為3.38[95%CI(2.67，4.28)]、3.37[95%CI(2.65，4.28)]及3.97[95%CI(3.01，5.24)]，陰性似然比分別為0.20[95%CI(0.15，0.26)]、0.25[95%CI(0.20，0.31)]及0.26[95%CI(0.20，0.32)]；診斷比值比分別為20.49[95%CI(12.65，33.19)]、12.79[95%CI(8.57，19.09)]及15.90[95%CI(10.21，24.75)]，SROC的AUC分別為0.898、0.860及0.874，見圖2。

圖2 IVIM各參數診斷高、低級別腦膠質瘤的SROC曲線 A.D； B.D*； C.f

2.2.3 發表偏倚評估 Deek漏斗圖顯示IVIM參數D*、D、f分級診斷高、低級別腦膠質瘤均不存在發表偏倚(P=0.56、0.53、0.94)，見圖3。

圖3 IVIM各參數診斷高、低級別腦膠質瘤的Deek漏斗圖 A.D； B.D*； C.f

3 討論

腦膠質瘤為最常見的原發性顱內腫瘤，患者生存率低于其他顱內腫瘤，術前準確分級對選擇治療策略及評估病情具有重要意義[20]。腦膠質瘤進展與腫瘤新生血管關系密切，腫瘤內血管分布往往與腫瘤分級相關。動態對比增強MRI(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)可提供腫瘤的灌注信息，分析腫瘤血管結構、血管完整性及血管容量等[21]，但需注射對比劑，不適用于腎功能不全及對比劑過敏者。DWI反映組織內水分子的擴散運動，無需對比劑，且為非侵入性檢查，已廣泛用于臨床評估腦膠質瘤；但目前ADC值以單指數模型計算得出，不僅受水分子擴散影響，亦受毛細血管微循環影響，往往高于其真實水平[8，22-23]。MR IVIM成像采用雙指數擬合算法，可同時獲得擴散相關參數(D)及灌注相關參數(D*、f)。

目前對于IVIM相關參數D、D*及f診斷高、低級別膠質瘤的準確性存在爭議。TOGAO等[10]研究認為f值鑒別高、低級別腦膠質瘤分級的準確率較高，而HU等[11]發現D的診斷準確率較高。為進一步評估IVIM參數對腦膠質瘤分級診斷的準確率，本研究采用Meta分析方法，對國內外采用IVIM不同參數分級診斷腦膠質瘤的各項研究進行匯總分析，結果顯示IVIM參數D、D*及f分級診斷高、低級別腦膠質瘤的合并敏感度分別為0.86[95%CI(0.81，0.89)]、0.81[95%CI(0.76，0.85)]及0.80[95%CI(0.75，0.84)]，合并特異度分別為0.74[95%CI(0.67，0.80)]、0.75[95%CI(0.69，0.81)]及0.80[95%CI(0.74，0.85)]，均具有中等診斷效能；且異質性檢驗及發表偏倚結果顯示本組13篇文獻無明顯異質性及發表偏倚。

本研究不足之處：①未對高、低級別腦膠質瘤進行進一步分級；②部分納入文獻中，低級別腦膠質瘤僅包含WHOⅡ級；③部分研究設備場強不一致；④部分文獻[13-14,16,18]僅針對IVIM參數D、D*、f中的1個或2個進行分析；⑤納入文獻多來自中國，推測與我國現有IVIM成像相關研究較多有關。

綜上所述，IVIM參數D、D*及f對鑒別診斷高低級別腦膠質瘤均有一定臨床應用價值，三者診斷效能相當。