基于臨床病理及常規和功能MRI影像組學模型預測乳腺癌腑窩淋巴結轉移

陳基明，朱浩雨，高 靜，葛亞瓊，王敏紅，李 穎，吳莉莉

(1.皖南醫學院弋磯山醫院醫學影像中心，安徽 蕪湖 241001;2.GE醫療，上海 200000)

腋窩淋巴結(axillary lymph node, ALN)是乳腺癌最常見轉移部位，影響治療方案及預后[1]。目前評估ALN的金標準為病理檢查，但腋窩淋巴結清掃(axillary lymph node dissection， ALND)或前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy, SLNB)均有創，存在并發癥風險，且SLNB有一定假陰性率。MRI可從形態及功能等方面評價淋巴結狀態[2-4]，但基于形態學判斷淋巴結狀態的準確性較低[5-6]，而對功能MRI(functional MRI, fMRI)的診斷價值尚有爭議[4,7]。MRI影像組學是近年研究乳腺癌ALN轉移的熱點[8-9]，由于納入標準及研究方案不同，相關影像組學研究[10-12]結果差異較大。本研究評價基于臨床病理及常規和功能MRI影像組學模型預測乳腺癌ALN轉移的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年12月—2019年10月140例經手術病理證實為乳腺癌的患者，均為女性，年齡26～77歲，平均(47.0±9.2)歲；44例ALN轉移、96例無ALN轉移。納入標準：①乳腺單發腫塊；②MR檢查與穿刺活檢/手術間隔時間≤2周；③既往無乳腺手術史，未接受放射、化學及內分泌治療。排除圖像質量不佳者。按7∶3比例分為訓練集(n=99)和驗證集(n=41)。訓練集中31例ALN轉移、68例無ALN轉移；驗證集中13例ALN轉移、28例無ALN轉移。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa HDxt 3.0T MR儀，8通道乳腺專用相控陣線圈，采集短時翻轉恢復序列(short TI inversion recovery, STIR)-T2WI，TR 11 500 ms，TI 240 ms，TE 48 ms，層厚4.0 mm，層間距0.4 mm，FOV 320 mm×320 mm，矩陣320×196；采用單次激發自旋回波平面成像序列行軸位擴散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)，TR 6 400 ms，TE 60 ms，b=800 s/mm2，層厚4.0 mm，層間距0.4 mm，FOV 320 mm×320 mm，矩陣130×96。之后按流率2.5 ml/s靜脈團注對比劑Gd-DTPA 0.1 mmol/kg體質量，以肝臟容積加速序列采集軸位動態增強MRI(dynamic contrast enhanced-MRI, DCE-MRI)，TR 5.4 ms，TI 15 ms，TE 2.2 ms，層厚2 mm，層間隔0，FOV 320 mm×320 mm，矩陣348×348，共掃描8期，每期掃描時間60 s。

1.3 圖像分析與處理

1.3.1 圖像分析 由具有5年及15年以上胸部影像學診斷經驗的醫師各1名閱片，意見不一致時經協商決定，分析腫瘤位置、大小、形態、邊緣、有無毛刺、信號及強化特征等；參考DCE-MRI，分別于軸位表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)圖及DCE-MRI上腫瘤強化最明顯區域放置ROI，盡量避開腫瘤出血、液化和壞死區，測量ADC及DCE-MRI半定量參數，包括峰值增強率Emax，峰值時間Tmax，最大上升斜率Slopemax，繪制病灶的時間-強度曲線(time-intensity curve, TIC)。

1.3.2 提取特征及建立影像組學標簽 采用GE ITK-SNAP(Version 3.6)軟件于DCE-MRI上病灶強化最顯著期相圖像上沿病灶邊緣逐層手動勾畫三維ROI，復制后勾畫STIR-T2WI及DWI病灶并行三維融合(圖1)，提取其紋理特征，包括直方圖特征、形態特征、灰度共生矩陣特征、游程矩陣特征及哈塔里克特征。以組內相關系數(intra-class correlation coefficient, ICC)評價2名醫師提取紋理特征的一致性，保留其中一致性較好(ICC>0.80)者。在訓練集中應用最小冗余最大相關(minimum redundancy, maximum relevance, mRMR)去除冗余和不相干紋理特征，以最小絕對值收斂和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)回歸篩選紋理特征，并以十折交叉驗證獲得二項式偏差最小時所對應的λ值，篩選最佳紋理特征，構建影像組學標簽；于驗證集中進行驗證。

圖1 于DCE-MRI上手動勾畫腫瘤三維ROI示意圖 A～C.分別為軸位、重建冠狀位和矢狀位圖像(紅色區域為ROI)； D.融合后的三維ROI

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0、R軟件(Version 3.5.2)和MedCalc(Version 19.0.2)統計分析軟件，以Kolmogorov-Smirnov檢驗分析計量資料正態性，符合者以±s表示，行t檢驗。對計數資料以χ2檢驗或Fisher檢驗進行比較。采用單因素和多因素Logistic回歸分析構建臨床、影像組學及個體化預測ALN轉移模型，以方差膨脹因子(variance inflation factor, VIF)行共線性檢查，判斷變量之間的共線性。以Hosmer-Lemeshow檢驗評價模型擬合優度。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線評價模型的診斷效能，以DeLong檢驗評價個性化模型與臨床模型ROC曲線下面積(area under the curve, AUC)的差異，以決策曲線分析(decision curve analysis, DCA)評價模型的臨床獲益。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ALN轉移與否臨床病理及MRI特征比較 有無ALN轉移患者在訓練集中Slopemax、Emax和ADC差異均有統計學意義(P均<0.05)，在驗證集中差異均無統計學意義(P均>0.05)。訓練集和驗證集中，有無ALN轉移毛刺征和脈管受侵(指浸潤性乳腺癌周圍淋巴和血管系統中腫瘤栓塞)差異均有統計學意義(P均<0.05)，其余變量差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1、2。剔除VIF>10的變量，經多因素Logistic回歸分析構建的基于臨床病理及MRI特征的臨床模型在訓練集和驗證集中預測ALN轉移的AUC分別為0.95和0.88，見表3；毛刺征和Emax為預測ALN轉移的獨立危險因子。

表1 訓練集ALN轉移與否乳腺癌臨床病理及MRI特征比較

表2 驗證集ALN轉移與否乳腺癌臨床病理及MRI特征比較

表3 各模型預測乳腺癌ALN轉移的ROC曲線結果

2.2 構建影像組學模型及評估診斷效能 2名醫師提取紋理特征的一致性較好(ICC=0.81)，對高年資醫師提取特征進行分析。基于STIR-T2WI、DWI和DCE-MRI各提取1 044個紋理特征，共于3個序列圖像中聯合提取3 132個紋理特征，分別經mRMR及LASSO回歸篩選出4、3、7及8個STIR-T2WI、DWI、DCE-MRI及聯合序列圖像最佳紋理特征(圖2)并建立影像組學模型。T2WI、DWI、DCE-MRI模型及聯合序列模型在驗證集中的AUC分別為0.67、0.71、0.72及0.76，見表3及圖3。

圖2 基于聯合序列圖像選出的紋理特征及其權重

圖3 聯合序列模型、臨床模型和個體化模型預測乳腺癌ALN轉移的ROC曲線 A.訓練集； B.驗證集

2.3 構建個體化影像組學模型及評估效能 結合臨床病理、MRI特征及影像組學標簽構建預測乳腺癌ALN轉移的個體化模型：Y=5.46+6.15毛刺-0.02Emax+9.36影像組學標簽；毛刺和影像組學標簽為ALN轉移的獨立危險因子。個體化模型在訓練集和驗證集的擬合優度均較佳(χ2=6.24、5.90，P=0.62、0.66)，其預測ALN轉移的AUC分別為0.98和0.93(表3及圖3)，與臨床模型差異均無統計學意義(Z=1.56、1.34，P=0.12、0.18)。DCA分析顯示，閾值>0.25時，個體化模型的凈受益高于臨床模型(圖4)。

圖4 臨床模型和個體化模型的DCA

3 討論

基于腫瘤或淋巴結MRI影像組學對預測乳腺癌ALN轉移效能較高[8,10]。本研究中聯合序列模型預測乳腺癌ALN轉移的AUC高于單一序列模型而低于個體化模型和臨床模型；個體化模型與臨床模型的AUC差異無統計學意義，但閾值>0.25時前者臨床受益高于后者，個體化模型在訓練集的陰性預測值達0.96，使無ALN轉移乳腺癌患者獲益，與單嫣娜等[9](AUC=0.95)相似，而優于DONG等[10](AUC=0.86)及LIU等[11](AUC=0.87)的結果。

本研究臨床模型的預測效能優于聯合序列模型，提示聯合臨床病理因素能提高預測效能[11-12]；但也學者[9-10]認為乳腺癌ALN轉移與臨床及病理因素無明顯相關。乳腺癌ALN轉移受多種個體化因素影響，僅憑單一臨床、病理、影像學預測指標很難準確評價乳腺癌ALN狀態。本組臨床模型除臨床病理指標外，還納入MRI中腫瘤定性、定量特征，相比既往研究[13]能更全面地反映乳腺癌病理生理學特征，提高預測效能。

本研究個體化模型的預測效能與臨床模型差異無統計學意義，其中影像組學標簽的貢獻較小，可能由于紋理特征僅反映病灶特征，卻不能反映與乳腺癌轉移相關脈管受侵及毛刺等周圍特征，即單純影像組學分析難以全面反映乳腺癌ALN轉移的復雜病理生理機制。OUYANG等[14]發現脈管受侵與乳腺癌ALN狀態相關。本研究結果顯示脈管受侵并非ALN轉移的獨立危險因子，而毛刺征更有預測價值。

目前惡性腫瘤MRI影像學組學研究對選擇序列尚無統一標準。有研究[11]認為增強T1WI層厚較薄、分辨率高，可提取更多反映病灶微血管生成和血流灌注異質性的紋理特征；也有學者[15]提出T2W序列回波時間長，組織對比度好，圖像中蘊含更多具有鑒別效能的紋理特征；或可基于ADC圖提取反映腫瘤擴散特征異質性的信息。本研究結果顯示，聯合多序列模型的診斷效能優于單一序列模型，多序列多參數能更全面地展示腫瘤特點。

總之，個體化模型預測乳腺癌ALN轉移的效能與臨床模型相當，其臨床受益高于后者，但均優于單一序列模型。本研究的主要局限性：①回顧性研究，存在選擇偏倚；②未納入非腫塊性病灶；③手動勾畫ROI難免受主觀因素影響，且T2WI、DWI及DCE-MRI難以完全匹配。