聲觸診組織成像定量技術所測剪切波速度與乳腺癌病理分級及分型的關系

陳媛嫻，王興田，劉 潔，王玉喬，周文艷

(徐州醫科大學附屬醫院超聲醫學科，江蘇 徐州 221006)

乳腺癌是目前全球女性發病率及病死率最高的惡性腫瘤[1]，具有高度異質性，不同病理組織級別、不同亞型乳腺癌之間生物學特征、治療方案和預后差別均較大。既往研究[2-4]表明，不同病理級別和亞型乳腺癌的常規超聲特征存在差異。病變硬度與組織內部病理結構密切相關，是判斷其良惡性的重要參考指標[5]。聲脈沖輻射力成像(acoustic radiation force impulse, ARFI)是近年來國內外學者的研究熱點。本研究采用聲觸診組織成像定量(virtual touch tissue imaging quantification, VTIQ)技術檢測乳腺癌病灶的剪切波速度(shear wave velocity, SWV)，分析SWV與乳腺癌病理分級及臨床病理參數的關系，以期為臨床治療方案選擇及預后判斷提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月—2019年10月于徐州醫科大學附屬醫院接受常規超聲及VTIQ檢查的70例女性乳腺癌患者，年齡30～79歲，平均(52.0±10.1)歲；均經術后病理及免疫組織化學檢查證實乳腺癌，超聲檢查前均未接受任何治療。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Acuson S3000超聲診斷儀，配有VTIQ成像軟件，9L4線陣探頭，頻率4～9 MHz。囑患者仰臥，雙上肢外展，充分暴露乳腺和腋窩。首先行常規超聲掃查，記錄病灶大小及位置等基本情況；而后切換至VTIQ彈性成像模式，在不施加壓力的情況下調整ROI，使其盡可能覆蓋病變最大區域，包括邊緣及周邊區域。囑患者屏氣，行彈性成像，待質量圖模式呈現均一綠色(表示彈性成像穩定)時切換至速度模式，避開鈣化灶及液化區，將取樣框置于病灶相對較硬部位，即速度模式圖中顯示速度較高的部位，測量SWV；重復測量5～7次，取平均值。見圖1。

圖1 患者女，50歲，乳腺癌，浸潤性導管癌，Ⅰ級，Luminal-A型 A.二維超聲聲像圖； B.VTIQ質量模式圖，病灶區呈均一綠色，提示彈性成像質量穩定； C.VTIQ速度模式圖，結節以紅黃綠為主，不均勻分布，SWV=6.86 m/s

1.3 組織學級別與分子分型 對乳腺癌標本行常規石蠟包埋后切片，依據Nottingham分級系統[6]將乳腺癌組織學級別分為Ⅰ～Ⅲ級。采用免疫組織化學染色檢測雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)、人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)及Ki-67表達。ER、PR以陽性細胞≥10%為陽性，<10%為陰性；Ki-67以陽性細胞<14%為低表達，≥14%為高表達。HER-2表達分為0、+、++、+++，將其中的0和+判定為陰性，+++判定為陽性；對++行熒光原位雜交檢測，如HER-2基因擴增判定為陽性，反之為陰性。依據2013年共識[7]標準判斷分子分型：①Luminal-A型，ER和PR陽性，HER-2陰性，Ki-67低表達；②Luminal-B型，包括HER-2陰性型(ER陽性，HER-2陰性，Ki-67高表達或PR陰性)及HER-2陽性型(ER陽性，HER-2陽性，PR及Ki-67任何水平)；③HER-2過表達型，ER和PR陰性，HER-2陽性；④三陰性型，ER、PR及HER-2均為陰性。

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0統計分析軟件。SWV符合正態分布，以±s表示；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。采用Pearson相關性分析評價SWV與病灶最大徑的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

70例患者共71個乳腺癌病灶，其中浸潤性導管癌62個、導管原位癌6個、浸潤性微乳頭狀癌1個、大汗腺癌1個及小葉原位癌1個；病灶最大徑0.5～6.0 cm，平均(2.23±1.15)cm。VTIQ測得乳腺癌病灶的SWV為2.72～9.85 m/s，平均(6.30±1.87)m/s。單因素分析結果顯示，乳腺癌SWV與Ki-67、HER-2表達及腋窩淋巴結轉移有關(P均<0.05)，與ER、PR表達無關(P均>0.05)，見表1；Pearson相關性分析結果表明，乳腺癌SWV與其最大徑呈正相關(r=0.372，P=0.001)。

表1 不同臨床病理特征乳腺癌SWV比較

71個病灶中，64個接受組織學分級(另外7個病理報告中未提及分級)，包括Ⅰ級7個、Ⅱ級31個、Ⅲ級26個級，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級病灶的SWV分別為(5.31±1.74)、(6.05±1.99)、(7.05±1.62)m/s，總體差異有統計學意義(F=3.464，P=0.038)，且Ⅰ、Ⅱ級SWV均低于Ⅲ級(t=2.242、P=0.029，t=2.058、P=0.044)。

71個病灶中，Luminal-A型14個(14/71，19.72%)、Luminal-B型41個(41/71，57.75%)、HER-2過表達型10個(10/71，14.08%)、三陰性型6個(6/71，8.45%)。Luminal-A型、Luminal-B型、HER-2過表達型及三陰性型乳腺癌的SWV分別為(4.09±1.15)、(6.70±1.77)、(7.08±1.57)及(6.53±2.04)m/s，總體差異有統計學意義(F=7.071、P<0.001)；其中Luminal-B型、HER-2過表達型及三陰性型SWV均高于Luminal-A型(t=4.287、P<0.001，t=3.756、P<0.001，t=2.513、P=0.014)。

3 討論

傳統ARFI技術包括聲觸診組織成像(virtual touch tissue imaging， VTI)和聲觸診組織定量(virtual touch tissue quantification， VTQ)。LIU等[8]認為不同亞型乳腺癌VTI參數差異無統計學意義，這是由于乳腺癌內部不同部位組織病理結構不同，導致硬度不均勻，而VTI測量的是整個腫塊的彈性，不足以體現其局部差異。VTIQ為第三代ARFI技術，既可從速度模式圖直觀獲取組織硬度定性信息，又能在同一幅圖像上多次測量SWV，獲取腫塊內部各部位的硬度信息，以更準確地反映病灶硬度。此外，質量模式能夠幫助獲取更高質量的彈性圖像，使測值更加準確。

賈美紅等[9]通過多元線性回歸分析顯示腫塊大小是影響其彈性值的最顯著因素。本研究結果表明，SWV與腫塊大小呈正相關，即腫塊越大，SWV越高，原因在于腫瘤促進結締組織增生及新生血管生成，伴隨腫瘤體積增大，周邊結締組織、血管生成增加，且間質水腫亦可使硬度增加[10-11]。

ER、PR、HER-2及Ki-67均為乳腺癌分子亞型分型標記物。本研究結果顯示，Ki-67高表達、HER-2陽性乳腺癌的SWV高于Ki-67低表達、HER-2陰性腫塊。Ki-67為核抗原，存在于細胞周期中的細胞增殖階段，其水平變化反映腫瘤細胞增殖情況。HER-2基因過表達啟動信號級聯反應，促進細胞有絲分裂，使細胞侵襲性增強。Ki-67高表達、HER-2陽性腫塊可能由于腫瘤細胞過度增殖伴周圍結締組織增生、膠原纖維增多而致彈性減低、硬度增大。本研究發現不同分子分型乳腺癌之間硬度差異顯著，Luminal-A型腫塊的SWV顯著低于其余3型，其硬度最低，可能與其HER-2陰性、Ki-67低表達有關；但既往研究[10-12]報道HER-2過表達型乳腺癌硬度最大，Luminal-B型、三陰性型次之，Luminal-A型最小。導致結果不同的原因可能為研究對象間存在差異，本組資料中Luminal-B型占57.75%，而其他3類占比相對較低，且總樣本量亦不足，需擴大樣本量進一步觀察。

既往研究[2]結果顯示，組織學級別較高的乳腺癌在二維超聲聲像圖中常可見非典型乳腺癌特征，如邊緣清晰、形態較規則、少見后方回聲衰減等。本研究中組織學Ⅲ級腫塊的硬度高于Ⅰ、Ⅱ級腫塊。ZHU等[13]認為，隨著組織病理分級增加，有絲分裂活躍度增強，腫瘤細胞更多，病灶張力增大，基質中膠原纖維合成增加，導致病灶硬度增加，故應聯合應用常規超聲與VTIQ技術進行診斷，以減少漏診。

本研究還發現發生腋窩淋巴結轉移的乳腺癌的SWV高于無轉移者。腋窩淋巴結常為乳腺癌淋巴轉移首站，明確腋窩淋巴狀態有助于進行臨床分期、選擇手術方式及判斷預后。常規超聲評價腋窩淋巴結轉移的敏感度較低[14]。近年來，臨床常采用超聲彈性成像及超聲造影等新技術評價腋窩淋巴結轉移情況，但尚處于探索階段。本研究結果提示，通過測量乳腺癌SWV可預測腋窩淋巴結轉移，為臨床治療方案及手術方式選擇提供參考。

本研究的局限性：為回顧性分析，可能存在一定選擇偏倚；樣本量較小，尤其是三陰性型乳腺癌；病理報告中未提及7個病灶的組織學分級，可能導致結果偏倚。

綜上所述，乳腺癌SWV與病理分級分型及其生物學指標具有一定相關性；VTIQ技術檢測SWV有助于評估乳腺癌生物學狀態，為臨床個體化治療提供影像學依據。