乳腺X線攝影影像組學特征預測三陰性乳腺癌

王 博，譚紅娜，周 燕，孫慧芳，耿亞媛，高劍波*

(1.鄭州大學第一附屬醫院放射科，河南 鄭州 450052；2.河南省人民醫院醫學影像科，河南 鄭州 450003；3.北京慧影醫療科技公司,北京 100080)

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)指雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)及人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)表達均呈陰性的乳腺癌，具有明顯腫瘤異質性，是惡性程度最高、侵襲性最強、預后最差的乳腺癌分子亞型[1-2]。乳腺X線攝影可用于篩查和診斷乳腺癌，但其鑒別TNBC的價值有限[3-4]，目前常通過對手術切除標本行免疫組織化學檢查以評估ER、PR及HER-2來診斷TNBC。影像組學是采用自動化、高通量特征提取方法將影像轉化為可挖掘的特征數據，從而全面、定量評估腫瘤異質性的無創方法[5]。本研究評估乳腺X線攝影影像組學特征預測TNBC的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月—2019年6月177例乳腺癌患者(177個病灶)，均為女性，年齡26～84歲，中位年齡為49歲，其中77例TNBC和100例非TNBC。納入標準：①首次經手術病理證實組織細胞分型為非特殊類型的浸潤性乳腺癌，免疫組織化學檢查ER、PR、HER2及Ki-67表達結果完整，并根據結果分為TNBC和非TNBC[6]；②術前接受乳腺X線攝影。排除標準：檢查前接受組織穿刺活檢或新輔助化學治療。按照7∶3比例將患者隨機分為訓練集(n=123)和驗證集(n=54)。訓練集含54例TNBC和69例非TNBC，驗證集含23例TNBC和31例非TNBC。

1.2 儀器與方法 采用Hologic Selenia數字乳腺機行乳腺X線攝影，選擇自動濾過曝光模式，采集雙側乳腺內外側斜位(mediolateral oblique, MLO)和頭足位(cranial caudal, CC)片。

1.3 影像組學特征提取、篩選及分析 由2名具有5年以上乳腺X線診斷經驗的主治醫師在放射組學云平臺(V3.1)[慧影醫療科技有限公司(北京)]上于CC位和MLO位圖像上分別手動勾畫腫瘤感興趣區(region of interest, ROI)(圖1)，平臺自動計算并輸出其影像組學特征參數。

圖1 于乳腺CC位和MLO位圖像上分別手動勾畫腫瘤ROI(紅色區域)示意圖 A.CC位； B.MLO位

為降低特征冗余度，采用Select-K-Best、最小絕對值收斂和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, Lasso)方法篩選與TNBC相關性最強的影像組學特征，以Select-K-Best方法計算影像組學特征與最終組學標簽間的相關性，保留最佳影像組學特征，有效降低Lasso的代價函數，Lasso函數中所用代價函數為：

其中，X表示影像組學特征矩陣，y代表樣本標簽列，n代表樣本量，w是回歸模型的系數矩陣，α‖w‖1表示Lasso懲罰，α是常數因子，‖w‖1是系數矩陣的1范式。對數據行標準化處理，并采用5折交叉驗證，經2 000次迭代后，根據最小均方誤差得到最優α值，依據最優α值篩選與TNBC相關性最強的影像組學特征集，分別計算其Lasso系數。

針對獲得的影像組學特征集，以支持向量機(support vector machine, SVM)建立預測TNBC模型。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計分析軟件。計量資料符合正態分布時以±s表示，否則以中位數(上下四分位數)表示。采用獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗比較訓練集與驗證集患者年齡、病灶最大徑及Ki-67增殖指數的差異；以χ2檢驗比較訓練集與驗證集病灶病理學分級、ER、PR及HER-2表達的差異。以受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線分析影像組學特征及預測模型預測TNBC的效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征 訓練集和驗證集患者年齡、病灶最大徑、病理學scarff-bloom-richardson(SBR)分級、ER表達、PR表達、HER-2表達、Ki-67增殖指數及腋窩淋巴結轉移差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1 訓練集與驗證集臨床病理特征比較

2.2 影像組學特征 自CC位和MLO位圖像各獲得1 033個2D高維影像組學特征，包括18個一階統計量特征、10個形狀特征、75個紋理特征(24個灰度級共生矩陣特征，16個灰度區域矩陣特征，16個灰度游程矩陣特征，5個領域灰度差異矩陣特征，14個灰度級依賴矩陣特征)及濾波變換生成的930個影像組學參數特征。訓練集中，經Select-K-Best方法和Lasso回歸分析，分別于CC位圖像(圖2)、MLO位圖像和CC+MLO位圖像中各篩選出7個與TNBC相關性最強的影像組學特征，并分別建立預測模型。

圖2 采用Lasso算法篩選影像組學特征 A.Lasso path圖示最佳α值為0.039，-log(α)=1.41； B.采用5折交叉驗證獲得均方誤差； C.根據最優α值獲得CC位圖像中與TNBC相關性最強的影像組學特征及其Lasso系數

2.3 乳腺X線影像組學特征及預測模型預測TNBC的效能 ROC曲線顯示,在訓練集和驗證集中，CC位預測模型預測TNBC的準確率高于MLO位及CC+MLO位預測模型，見表2及圖3。基于CC位圖像篩選的7個與TNBC分類預測相關性最強的影像組學特征中，灰度級依賴矩陣中的Maximum Probability、經過濾波變換的Gray Level NonUniformity及Large Dependence Low Gray Level Emphasis預測TNBC的AUC為0.587、0.599及0.615(P均<0.05)，見表3。

圖3 訓練集(A)和驗證集(B)中CC位、MLO位和CC+MLO位預測模型預測TNBC的ROC曲線

表2 各預測模型預測TNBC的ROC曲線結果

表3 CC位圖像影像組學特征預測TNBC的效能

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，且發病率逐年增加[7]。不同分子亞型乳腺癌呈現不同的生物學行為，預后差異較大。2013年St.Gallen國際乳腺癌會議發布了參照乳腺癌生物學標記物及基因表達譜定義的乳腺癌分子分型標準[6]，包括Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性型和TNBC，現已廣泛用于臨床指導選擇治療方案及評估療效。其中TNBC惡性程度最高、預后最差[1-2]，且缺乏靶向治療藥物，使得早期診斷成為改善患者預后的重要手段。

目前需要通過手術或活檢獲取組織學標本，經免疫組織化學檢查診斷TNBC，具有創傷性。影像學檢查常用于術前評價腫瘤異質性，但相關乳腺癌分子分型研究[4,8-10]僅根據X線攝影、MRI等影像學征象預測TNBC，在一定程度上評估腫瘤表型的異質性，無法進行定量分析，且均為單中心回顧性研究，樣本量相對較小。影像組學可全面、定量、無創評估腫瘤異質性，可為臨床制定治療決策提供幫助[11]。乳腺X線攝影對于乳腺疾病的診斷、臨床分期及預后評估等具有高度實用價值，其中TNBC多表現為不伴鈣化的腫塊或結構扭曲[4,10]，難以與其他亞型乳腺癌相鑒別。本研究提取乳腺癌X線攝影影像組學特征，評估其用于預測TNBC與非TNBC的價值。

既往研究[12-13]結果顯示，基于乳腺X線攝影影像組學特征預測TNBC的效能不高。馬文娟等[12]報道， CC+MLO雙視角圖像影像組學模型的預測價值高于單獨CC及MLO位圖像影像組學模型；其所篩選的影像組學特征均為紋理特征，未經驗證集驗證，且其中TNBC(n=34)與非TNBC樣本量(n=102)相差較大。本研究于乳腺CC位、MLO位和CC+MLO位圖像各篩選出7個與TNBC關系最密切的影像組學特征，構建預測TNBC模型，發現CC位預測模型在驗證集中的AUC值、準確率最高，分別為0.82、81.48%，且其在訓練集及驗證集中的AUC值及準確率基本一致，表明該模型相對穩定。本研究進一步分析基于CC位圖像選出的7個與TNBC分類預測相關性最強的影像組學特征，其中灰度級依賴矩陣中的Maximum Probability及濾波變換的Gray Level NonUniformity和Large Dependence Low Gray Level Emphasis分類預測TNBC的AUC為0.587、0.599及0.615，有助于鑒別診斷TNBC與非TNBC。本組CC位模型預測TNBC的AUC稍高于ZHANG等[13]的結果，但仍不甚理想，可能與選擇的預測模型較單一以及數據處理過程中過擬合有關，有待加大樣本量開展多中心研究加以驗證。

本研究的局限性：①手動勾畫病灶ROI，難以避免閱片者主觀因素的影響；②TNBC發生率較低，本研究隨機選取100例非TNBC與77例TNBC匹配，并以7∶3比例隨機分為訓練集和驗證集，配比效果是否最佳有待證實；③納入病例均為非特殊類型浸潤性乳腺癌，病種相對單一。

總之，乳腺X線影像、尤其乳腺CC位圖像影像組學特征對術前預測TNBC有一定臨床應用價值。