基于現代數據挖掘技術分析中醫外治法治療膝骨關節炎的用藥規律*

鄧凱烽，寧 恒，陸惠玲，黃遠西，李 雪，尤曉華，朱 英，廖子龍，汪國翔，陳日蘭△

(1.廣西中醫藥大學， 南寧 530001； 2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院， 南寧 530011)

膝骨關節炎(knee osteoarthritis,KOA)是一種慢性進行性疼痛性疾病，關節軟骨受損、骨質硬化、骨質增生是KOA的主要病理特征，可導致受累關節出現一系列炎性反應，主要臨床表現為進行性膝關節疼痛、腫脹、僵硬、功能障礙，嚴重時還會出現關節畸形，隨著病情進展可致殘疾[1-3]。流行病學調查結果顯示，當前男性和女性的患病率分別為42.8%、21.5%[4]。迄今為止，尚未有研究闡明KOA的發病機制，KOA的致病因素較多，多數學者認為與性別、年齡、職業、體質、遺傳以及過度運動等因素密切相關[5]。目前，尚未有對KOA的根治性手段。對于KOA早中期的治療主要目標為緩解KOA癥狀，標準藥物多以口服或局部使用非甾體類抗炎藥、透明質酸注射液或關節內皮質類固醇，但這類藥物對肝腎胃腸道有一定毒性[6-7]。晚期主要以手術為治療手段，盡管通過置換關節能明顯改善臨床癥狀，但有研究也指出術后部分患者存在合并感染、假體松動等不良反應[8]。

現階段，中醫對于KOA的治療方法豐富多樣，其中中醫外治法以起效快、無痛無創、安全性高、適應人群廣等優勢在臨床中被廣泛應用[9-10]。中醫外治法是根據皮膚滲透原理，將藥物直接作用于病變部位并通過持續刺激，充分發揮藥物療效，達到改善癥狀的目的，其有效避免了口服藥物對于胃腸道的刺激及肝臟的“首過效應”[11]。近年來，中醫外治法干預KOA作用機制的研究已經取得了一定的進展，隨著臨床試驗開展的增多與深入，將為KOA的臨床治療提供更多可行性方案，同時也為患者提供更多選擇。為深入探究中醫外治法治療KOA的臨床用藥規律，筆者整理歸納了近10年有關中醫外治法治療KOA的臨床研究文獻，通過數據挖掘系統總結其用藥特點，為臨床治療用藥方案提供更多的證據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索中國期刊全文數據庫(china national knowledge infrastructure, CNKI)、萬方數據知識服務平臺(wanfang database, WF)、中文科技期刊數據庫(china science and technology journal database, CSTJ)；檢索所得文獻中英文不作限制；2010年1月1日至2020年1月1日；采取主題詞檢索，檢索式為“膝關節炎”OR“膝骨關節炎”AND“中藥外用”OR“中藥外敷”OR“中藥熱敷”OR“中藥熱熨”OR“中藥熏蒸”OR“中藥熏洗”。

1.2 文獻納入標準

公開發表的有關中藥外治法治療KOA的臨床試驗；明確診斷為KOA的患者，其性別、年齡、種族、臨床分期均不作限制；干預措施：試驗組以單純中藥外治法或在其基礎上結合其他治療方法，對照組為其他治療方法；文獻資料：所納入的研究中試驗組須有完整的用藥方案，對于不同證型的加減藥味則統一納入于同一項研究中。

1.3 文獻排除標準

綜述、系統評價、案例分析、專家經驗、動物實驗、護理記錄、會議論文、二次發表的文獻；非隨機對照試驗文獻；非增生、退變引起的關節炎，如外傷性關節炎、感染性關節炎、結核性關節炎的文獻；經手術干預后或明確中藥外治僅為輔助療法的文獻。

1.4 文獻篩選

根據文獻檢索策略檢索相關文獻，應用EndNote X9.1軟件排除重復文獻后，通過閱讀摘要或瀏覽全文進行梳理，經過嚴格篩選反復核對無誤后完成文獻初步納入。對于初步評估符合納入標準的文獻經全文精讀后發現存在問題者，則通過與研究團隊中經驗豐富者磋商決定是否納入。通過檢索中國知網獲得文獻1186篇，檢索萬方獲得文獻1152篇，檢索維普網獲得文獻586篇，合計獲得文獻2924篇。利用EndNote X9.1軟件去除重復文獻后，獲得相關文獻1213篇，通過閱讀摘要、瀏覽全文、排除綜述、系統評價、個案、專家經驗、動物實驗、會議論文、護理記錄及重復發表文獻共439篇，共獲得中藥外治法干預KOA的臨床研究文獻774篇。再根據本研究預先設定的其他納入標準和排除標準，精讀文獻內容后篩選出最終符合本次研究標準的文獻共117篇。其中，單純中藥外用19篇，結合針灸推拿24篇，結合康復鍛煉25篇，結合藥物口服21篇，結合關節腔內注射9篇，結合臭氧7篇，結合其他治療方法12篇。

1.5 數據處理

將符合納入標準文獻中用藥方案按照《中國藥典》[12]《中藥學》[13]的標準進行規范后，將用藥信息錄入Excel表中建立數據庫，并逐一核對數據確保數據準確性，如川牛膝、懷牛膝統一為牛膝，酒當歸、當歸尾統一為當歸，生甘草統一為甘草，元胡統一為延胡索等。

1.6 統計學方法

采用中國中醫科學院中醫藥信息研究所研發的方藥分析平臺(Version 2.3.5)進行統計分析。主要包括頻數分析、關聯規則分析、聚類分析和復雜網絡分析。頻數分析如用藥頻次、藥物四性、五味、歸經統計，結果以統計表及雷達圖展示；關聯規則分析即利用關聯分析法計算(置信度≥0.70，支持度≥0.30，提升度>1.00)，核心處方以統計表展示；聚類分析以歐式距離作為距離類型，以最長距離法作為聚類方法，結果圓形豎向聚類圖展示；復雜網絡分析以復雜網絡的形式展現藥物關系，藥物間共現度越高網絡聯系越密，此分析模式體現整體用藥思維，以網絡圖展示。

2 結果

2.1 常用中藥頻次分析

表1示，納入的117首中藥處方中涉及中藥162味，用藥頻數總計1480次。以KOA為中心，中醫外治法治療KOA所涉及的中藥與KOA的關系。藥物應用統計中，使用頻次最高的紅花共計80次，在所有處方中占比68.38%。將頻次≥30的前15味常用中藥按照頻數由高到低排列。

圖1 中醫外治法涉及藥物與KOA的關系圖

表1 中醫外治法治療KOA高頻藥物比較

2.2 藥物性味歸經分析

圖2示，162味藥的屬性中，四性頻次共計1453次，其中以性溫的藥味使用最多(731次)占比50.31%。

圖2 四性統計雷達圖

圖3示，五味頻次共計2475次，其中以辛藥味最多(1046次)占比42.26%；其次為苦味藥(734次)占比29.66%。圖4示，歸經頻次共計3659次，其中入足厥陰肝經藥物最多(1080次)占比29.52%；其次為足太陰脾經(648次)、足少陰腎經(538次)及手少陰心經(529次)，分別占比17.71%、14.70%、14.46%。

圖3 五味統計雷達圖

圖4 歸經統計雷達圖

2.3 關聯規則分析

表2示，支持度為10%時能全面展示用藥情況，支持度為20%時能清晰顯示組方規律，支持度為30%時能明確核心藥物組合[14]。設置支持度為0.30，置信度為0.70，將藥物組合按提升度以降序排列，得出19條核心藥物組合，其中有效強關聯藥物組合為乳香-沒藥、川烏-草烏、伸筋草-透骨草。

表2 KOA外用方處方規律(支持度≥30%，置信度≥70%)

2.4 聚類分析

圖5示，對表1中的高頻藥物進行系統聚類，分析可得藥物聚類圖，取群集數8，可將藥物分為 3個有效聚類群。Ⅰ類：獨活、川芎、川烏、草烏、伸筋草、透骨草；Ⅱ類：紅花、牛膝、當歸、威靈仙；Ⅲ類：防風、海桐皮、桂枝、乳香、沒藥。

圖5 中藥外治法治療KOA藥物聚類圖

2.5 復雜網絡分析

圖6示，通過復雜網絡分析獲得中醫外治法治療KOA所使用藥物關聯強度，虛線越密集表示藥物關聯性越強。圖7示，設置共現頻度≥30，可得用藥處方為艾葉、防風、羌活、杜仲、海桐皮、桃仁、當歸、牛膝、紅花、草烏、川烏、伸筋草、透骨草、川芎、乳香、獨活、沒藥、威靈仙、桂枝。圖8示，設置共現頻度≥60，可得用藥處方為當歸、牛膝、紅花、草烏、川烏、伸筋草、透骨草、川芎、乳香、獨活、沒藥、威靈仙、桂枝。圖9示，設置共現頻度≥90，可得核心處方為紅花、牛膝、川烏、伸筋草、透骨草。

圖6 中藥外用處方網絡圖

圖7 中藥外用核心處方藥對網絡圖(共現頻道≥30)

圖8 中藥外用核心處方藥對網絡圖(共現頻道≥60)

圖9 中藥外用核心處方藥對網絡圖(共現頻道≥90)

3 討論

本病屬于中醫學“骨痹”范疇。《素問·痹論篇》曰：“風寒濕三氣雜至合而為痹也”[15]，認為多種外邪的共同作用是痹證發病的條件。《張氏醫通》曰：“膝為筋之府，膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風寒濕氣襲之”[16]，指出肝腎虧虛及風寒濕邪與本病的關系。《類證治裁·痹證》:“諸痹……良由營衛先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內襲。正氣為邪所阻, 不能宣行, 因而留滯氣血凝澀, 久而成痹”[17]。中醫學認為，肝腎虧虛是KOA的發病基礎，風寒濕等外邪侵襲，正氣虛弱，衛外不固，外邪乘虛而入，從而閉阻筋脈關節氣血不通則痛，導致本病發生，表明關節機能的正常須以血氣運行和暢為前提條件。

用藥頻數分析顯示，中藥外治法治療KOA的最常用藥物主要為紅花、牛膝、伸筋草、川烏、透骨草、當歸、威靈仙、獨活、乳香、川芎、草烏、沒藥、桂枝、海桐皮、防風。上述藥物大體上可分為活血藥(紅花、牛膝、當歸、乳香、川芎、沒藥)和祛風濕藥(伸筋草、川烏、透骨草、威靈仙、獨活、草烏、桂枝、海桐皮、防風)兩類。藥物屬性以辛苦溫為主，辛味能行散風邪，苦味能燥泄濕邪，性溫可驅散寒邪，契合風寒濕邪作為KOA發病的重要條件。歸經以足厥陰肝經、足太陰脾經、足少陰腎經、手少陰心經為主。《素問·脈要精微論篇》有云：“膝者，筋之府，屈伸不能，行則僂附，筋將憊矣。[15]”肝在體合筋，若肝失所養則筋失濡養，故有關節屈伸不利。《素問·六節臟象論篇》曰：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也。[15]”腎藏精生髓，腎氣衰退、髓海失養則骨枯。《難經·四十三難》云：“安谷者昌，絕谷者亡，水去則營散，谷消則衛亡。[18]”脾主運化，脾失健運，氣血生化缺源，營衛難以抵御外邪入侵。《素問·至真要大論篇》曰：“諸痛癢瘡，皆屬于心”[15]，闡述諸痛發生原因與營血不和有著密切關系。心屬火，主營血，其充在血脈，心氣充足則全身血液有序運行。中醫外治法治療KOA注重肝腎同治，心脾同調，治療原則可總結為祛風除濕、舒筋活絡、活血行氣、通經止痛，佐以補益肝腎，運脾養心。

關聯規則分析顯示，有效強關聯的藥對為乳香-沒藥、川烏-草烏、伸筋草-透骨草。

乳香、沒藥兩藥芳香走竄而善行，均可活血化瘀止痛。《醫學衷中參西錄》載：“乳香、沒藥，二藥并用，為宣通臟腑、流通經絡之要藥，故凡心胃脅腹肢體關節諸疼痛皆能治之。[19]”現代藥理學也表明，乳香、沒藥的潛在活性成分有調節炎癥反應以及促進骨與軟骨細胞增殖、分化的作用[20-21]。《外臺秘要》記載川烏的六大作用：“除寒一也；去心下堅痞二也；溫養臟腑三也；治諸風四也；破積聚滯氣五也；止感寒腹痛六也”[22]。草烏與川烏功效相似，兩者皆具祛風除濕、溫經止痛之功, 善治風寒濕痹、關節疼痛。李冬冬等[23]通過草烏甲素片治療早中期KOA，證實其能夠有效緩解病變關節疼痛，改善關節功能。有基礎研究報告指出，烏頭提取物中的生物堿，有抗炎、鎮痛及免疫調節的作用[24]。伸筋草祛風除濕，舒筋活絡，用于關節酸痛、屈伸不利。《本草拾遺》曰：“久患風痹，腳膝疼冷，伸筋草活血化瘀，通經透骨。[25]”透骨草功擅祛風濕，舒筋活血。《本草綱目》載：“透骨草治筋骨一切風濕疼痛攣縮，寒濕腳氣。[26]”

聚類分析結果得到3個有效聚類群，Ⅰ類藥物以祛風濕藥為主，輔以活血藥；Ⅱ類藥物以活血藥為主，佐以祛風濕藥；Ⅲ類藥物為解表藥、祛風濕藥和活血藥的綜合應用。從Ⅰ類、Ⅱ類藥物可以看出，其均以祛風濕藥及活血藥合用。《醫宗必讀》曰：“治行痹者散風為先，御寒利濕仍不可廢，大抵參以補血之劑，蓋治風先治血，血行風自滅也”[27]，明確提出“治風先治血，血行風自滅”這一理論。“治風先治血，血行風自滅”實質是通過活血、養血等“治血”之法而達到祛除風證的目的，治風兼理血實際上是中醫對治病求本的具體運用[28]。Ⅲ類藥物在前兩類藥物基礎上兼有解表藥，“治風先治血”理論中的“風”分為“外風”和“內風”，“外風”是指外來風邪，而防風、桂枝均為祛外邪之風良藥，使用解表藥與祛風濕藥同用，內外風兼治。《醫方集解》亦有云：“風藥多燥，表藥多散，故疏風必先養血”[29]，進一步闡明了這類疾病的治療思路。

復雜網絡分析結果顯示，當共現頻度≥90時，可得核心處方為紅花、牛膝、川烏、伸筋草、透骨草。“痛”是KOA的主要臨床表現之一，核心處方中桃仁、牛膝均為活血調經藥，此類藥物既有良好的止痛作用，又有行血不峻猛、通經不傷正的特點，為活血之佳品。川烏、伸筋草、透骨草為祛風濕藥，同時兼有止痛之功，達到一藥多用的目的。同時核心處方藥物特性也提示，其與中醫外治法治療KOA的原則相吻合。

本文通過運用現代數據挖掘技術的方法，總結中醫外治法治療膝骨關節炎的藥物應用特點，歸納用藥頻次、藥物性味歸經，并通過藥物關聯規則分析、聚類分析、復雜網絡分析，深入挖掘其用藥規律，為KOA的臨床治療提供遣方用藥參考，并對未來探索中醫外治法干預KOA的免疫學、細胞生物學等基礎研究提供統一規范的用藥方案，通過探索作用機制尋找藥物起效靶點，從而提供更精確更高效的治療方法。