達格列凈治療2型糖尿病的研究進展

鄒泰基，彭 濤

(1. 廣西中醫藥大學 研究生院，廣西 南寧 530001；2. 柳州市中醫醫院(柳州市壯醫醫院)，廣西 柳州 545001)

近年來，隨著我國經濟的快速發展，人們的飲食結構也發生了巨大的變化，朝著高糖高脂高熱量方向改變，隨之而來的就是國內日益增多的DM患者人數，平均增長率為51%.令人擔憂的是，來勢洶洶的DM及其并發癥不僅嚴重威脅人們的生命健康，還給社會帶來了不小的經濟負擔.據WHO不完全統計，2005～2015年我國由于DM及其并發癥導致的經濟損失高達5577億美元，同時每8秒有1人死于DM或其并發癥，約占全球全死因死亡的11.3%，此數據仍在繼續增長[1-2].2型糖尿病是一類由于胰島素抵抗引起的以高血糖為臨床特征的慢性代謝性疾病，假如不及時控制病情，將來會大大增加其他各類疾病發生率[3].目前，臨床上常用的口服治療藥物可分為雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶4抑制劑(DPP-4)、α-糖苷酶抑制劑類等，注射用藥也可分為胰島素(INS)及類似藥物、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑等[4].但傳統藥物在臨床上卻有著不同的局限性，并且安全性也不一樣.例如，部分服用雙胍類藥物的患者可能會出現惡心、嘔吐、腹痛以及食欲不振等癥狀，又或者長期服用磺脲類促泌劑可能會導致胰島β細胞功能的加速衰竭以及體重增加，再者就是噻唑烷二酮類藥物不適用于水腫、骨質疏松癥以及心功能障礙等患者.而部分T2DM患者在長期服用INS后更可能會導致體重增加以及嚴重胰島素抵抗[5-7].因此，需要積極探尋和研發具有新型作用機制、安全性高的T2DM治療藥物.隨著醫學的不斷發展，新型降糖藥物在臨床上得以應用.來自鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑家族的代表——達格列凈，就是一種新型的口服降糖藥物，是全球第一個獲準上市治療 T2DM的 SGLT2 抑制劑.達格列凈[8]在2017年經我國CFDA審核后批準上市，其降糖效果得到國內外臨床醫師的肯定，并成為近年來研究防治T2DM的熱門領域.可喜的是，達格列凈除了在血糖控制方面有著不錯的效果，還可以為心血管、腎臟等提供保護作用.

1 達格列凈的作用機制

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 ( sodium-glucose linkedtransporter，SGLT)是一種葡萄糖轉運蛋白，其家族擁有眾多成員，如SGLT1、SGLT2、SGLT4、SGLT5及SGLT6等[9]，其中對機體生理發揮重要作用的是SGLT1和SGLT2，前者主要分布在小腸、心、腦，以介導葡萄糖在小腸的吸收.后者主要分布在腎臟，負責腎臟所過濾葡萄糖的重吸收[10].有研究表明，健康成人每日約有180g葡萄糖經腎小球濾過，其中99%以上的葡萄糖從腎小管中重吸收得以回到體內[11].而負責腎臟糖代謝功能的SGLT2幾乎均在腎小球近端小管的第一節(S1段)表達，承擔了大部分葡萄糖重吸收的重任，其主要通過結合1 mol的葡萄糖以及1 mol的鈉離子而形成特殊復合物進入細胞.而新研發的達格列凈，作為SGLT2特異性抑制劑之一，生物活性穩定，對SGLT2的選擇特異性比SGLT1高上千倍，具體見表1.其通過抑制腎小管中的SGLT2受體，阻止原尿中葡萄糖經腎臟重吸收后回到血液，促進其在尿液中的排泄[12].此機制屬于非胰島素依賴的降糖途徑，不會受胰島素抵抗或β細胞功能減弱所影響，同時可以降低T2DM患者的腎糖閾，其化學結構式見圖1.

圖1 達格列凈的化學結構式

表1 SGLT1與SGLT2的對比

2 達格列凈的臨床應用

2.1 單一用藥

達格列凈單藥降糖力度近似于二甲雙胍，假如T2DM患者存在二甲雙胍禁忌證或血糖經他藥控制不佳，可以使用達格列凈起始治療.Bailey等[13]將通過飲食和運動控制血糖不佳的T2DM患者作為實驗對象，分為試驗組和安慰劑組，試驗組使用達格列凈治療，安慰劑組則在24周后加入低劑量的二甲雙胍治療.研究表明，102周后試驗組的平均糖化血紅蛋白水平顯著低于安慰劑+二甲雙胍組，除此之外，試驗組的體質量水平也較后者低.葉瑞綠等[14]選取100名T2DM患者，隨機等量分成觀察組與對照組，對照組使用二甲雙胍片治療，觀察組使用達格列凈片治療.經過3個月治療后，評估兩組的空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，分析可得觀察組上述指標下降幅度明顯大于對照組(P<0.05)，同時實驗期間對照組不良反應發生率為12.00%，明顯高于觀察組2.00%的不良反應發生率(P<0.05).田睿[15]的臨床對照實驗也是如此，達格列凈組患者的不良反應總發生率低于二甲雙胍組，差異有統計學意義(P<0.05).由此可見，達格列凈控制血糖效果顯著，耐受性良好，還可以減輕體質量，改善血壓，并且安全性較高.

2.2 聯合用藥

2.2.1 與二甲雙胍聯用

劉俠[16]選取92例T2DM患者，以隨機數字表法分為對照組和觀察組，對照組用二甲雙胍治療，觀察組則在前者基礎上加用達格列凈治療，經治療后評價二組的FPG、2hPG、HbA1c及不良反應發生情況，結果表明觀察組上述指標均低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05).楊明花[17]選取80例T2DM患者作為研究對象，隨機等量分成二組，對照組用二甲雙胍治療,研究組則在對照組治療基礎上聯合達格列凈治療.該試驗除了以FPG、2hPG、HbA1c作為評價指標，同時還關注了總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)及體質指數(BMI)水平變化.結果表明達格列凈聯合二甲雙胍方案可有效治療T2DM，且能降低體質量和調節血脂水平，安全性較好,有較高的臨床應用價值，值得推廣.

2.2.2 與磺脲類藥物或DPP-4抑制劑聯用

Strojek Krzysztof等[18]開展了一項隨機雙盲對照實驗，選取519名T2DM患者作為研究對象，安慰劑組使用格列美脲+安慰劑治療.實驗組采用格列美脲+達格列凈治療，結果顯示達格列凈與格列美脲合用可改善血糖控制，減輕體質量，并且其在48周內耐受性良好.李新巖等[19]選取120例T2DM患者作對照實驗，其中30例使用安慰劑治療,90例使用達格列凈聯合DPP-4抑制劑治療.12周后，比較兩組的血糖、血脂、CRP水平的變化，結果顯示達格列凈+DPP-4抑制劑組能更好的抑制T2DM患者炎癥反應，減少胰島素抵抗(insulin resistance,IR),改善其血脂、血糖水平.

2.2.3 與α-糖苷酶抑制劑類聯用

袁媛[20]選取60例T2DM患者按隨機數表法等量分為達格列凈+阿卡波糖組(DA組)與阿卡波糖組(AB組)，經治療后比較兩組患者FPG、2hPG、HbA1c的水平變化，結果顯示DA組患者上述指標水平均低于AB組患者，差異有統計學意義(P<0.05).因此，使用達格列凈聯合阿卡波糖能有效控制T2DM患者的血糖水平.

2.2.4 與胰島素類聯用

嚴佳棟等[21]選取88例單用胰島素血糖控制不佳的T2DM患者作為研究對象，對照組使用胰島素強化治療,觀察組加用達格列凈片治療.經治療后，觀察組甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)及體重指數均低于對照組,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)則高于對照組, 同時觀察組胰島素用量少于對照組,差異有統計學意義(P<0.05).李萌曦等[22]的研究同樣表明短期內使用達格列凈聯合胰島素可快速且穩定地降糖，并且低血糖等不良反應較少.

2.3 特殊用藥

大量的心血管臨床試驗表明達格列凈對心血管具有保護作用,其能降低T2DM患者因慢性心力衰竭導致的再住院風險以及心血管疾病(cardiovasculardisease, CVD)死亡風險[23].陳兆君等[24]選取87例DM合并慢性心功能衰竭患者分為對照組和研究組,對照組使用二甲雙胍治療，研究組加用達格列凈治療.經過治療后，比較兩組患者的HbA1c水平、左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)等心功能指標.結果表明達格列凈治療糖尿病合并慢性心功能衰竭臨床效果較好，對心功能具有積極作用.除了心血管方面，達格列凈還可以降低2 型糖尿病腎病(DKD)患者尿蛋白、血肌酐及尿酸水平，從而保護腎功能[25].

3 達格列凈的不良反應

達格列凈的不良反應總發生率較低[26]，常見的不良反應有泌尿生殖道感染、低血糖等.由于達格列凈是通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖隨尿排出，這為泌尿生殖道中的微生物繁殖提供了有利條件.相關研究[27]報道，達格列凈組泌尿生殖道感染發生率為11.7%～14.6%，高于安慰劑組的8.0%.至于達格列凈與骨代謝變化、肌肉萎縮癥以及惡性腫瘤之間的聯系，仍需要大量的動物實驗及臨床觀察予以佐證，值得進一步研究.

4 總結與展望

綜上所述，達格列凈作為一種新型口服降糖藥，無論單用或是聯合其他降糖藥物治療T2DM均具有不錯的療效，并且具有降低心血管不良事件以及保護腎臟的作用，安全性和耐受性較好，在一定程度上彌補了其他降糖藥的不足，為臨床用藥提供更多選擇.然而，還有諸多問題值得我們深入研究，例如長期服用達格列凈有無新的不良反應？大劑量達格列凈作用于T1DM的臨床觀察實驗？達格列凈抑制癌細胞增殖相關機制？達格列凈致正常血糖酮癥酸中毒風險評估機制?達格列凈+其他藥物的口服聯合劑型的臨床對照實驗等等，甚至于達格列凈的心血管及腎臟保護作用都需要更多的、隨訪時間長的臨床數據評估其獲益與風險.我們需要對上述問題進一步研究和探討，以期為達格列凈的臨床合理應用提供更多的科學依據，從而使糖尿病患者獲得最大的治療效果.