希氏束起搏在心臟再同步化治療中的應用

李明陽，王沛堅

(成都醫學院第一附屬醫院心血管內科 衰老與血管穩態四川省高校重點實驗室，成都610500)

左心室功能受損的心力衰竭常伴有傳導異常和心室激動不同步，心電圖表現為寬QRS波，按其形態又分為左束支傳導阻滯(left bundle branch block，LBBB)、右束支傳導阻滯(right bundle branch block，RBBB)和室內傳導阻滯(intraventricular conduction delay，IVCD)，這類心力衰竭患者的死亡風險顯著增加［1］。右心室起搏時，QRS波表現為LBBB樣形態，同樣會引起心室激動的不同步，長期高負荷的起搏狀態可導致起搏誘導性心肌病(pacing－induced cardiomyopathy，PICM)［2］。伴寬QRS心力衰竭和PICM的患者通常需要心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)，以恢復左右心室及心室內的電機械同步性，從而逆轉心室重構，提高射血分數、改善臨床癥狀，提高生活質量，降低死亡率。

通常CRT通過雙心室起搏(biventricular pacing，BiVP)實現。經冠狀靜脈竇植入起搏電極至左心室心外膜，然后與植入右心室起搏電極同時起搏，以部分糾正LBBB，恢復左右心室及心室內的電機械同步性［3］。大量臨床試驗證實，BiVP能改善運動峰值耗氧量、6 min步行距離、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)，降低心力衰竭患者的住院率和死亡率，提高患者生活質量，現已成為伴LBBB的心力衰竭患者的重要治療方法［4－8］。而BiVP同樣能改善PICM患者的癥狀、提高其生活質量并改善預后［9］。然而，BiVP的應用也存在一定的局限性，如因解剖因素起搏電極無法成功植入，植入過程中發生冠狀竇夾層、穿孔及心臟壓塞，30%～40%的患者在植入成功后無明顯的臨床或超聲心動圖獲益。Deshmukh等［10］首次臨床應用永久性希氏束起搏(His bundle pacing，HBP)后，隨著研究的不斷深入發現，HBP不僅更符合生理性，還能糾正束支傳導阻滯、恢復心室內及心室間的電機械同步性，實現心臟的再同步化，改善患者臨床癥狀，降低心力衰竭的住院率和死亡率。我國心力衰竭診斷和治療指南推薦將HBP用于CRT［11］。現對HBP在CRT中的應用予以綜述。

1 希氏束的解剖

希氏束長1～2 cm、寬2～3 mm，位于Koch三角頂點，自房室結發出，向前上方走行，穿過中央纖維體，行于膜性室間隔的后下方，肌性室間隔的頂部，然后再發出左右束支。1971年，James和Sherf［12］利用光學電子顯微鏡觀察希氏束結構發現，希氏束由多個絕緣纖維組成，這些纖維呈縱向排列，被結締組織分開，有相對較少的橫向連接，希氏束的解剖結構提示希氏束的傳導存在縱向分離結構，即左右束支在希氏束中已分開，故推測單個束支傳導阻滯病變不一定發生在該側束支，可能發生在希氏束內。隨后，Narula［13］將多電極導管放置在希氏束上，通過刺激希氏束糾正了LBBB，進一步證實了希氏束的縱向分離。此外，希氏束的解剖分型對HBP的類型有重要的臨床意義。Kawashima和Sasaki［14］對老年心臟傳導系統的大體解剖進行研究發現，希氏束可分為3型，Ⅰ型:希氏束被一層薄的心肌纖維鞘包裹，與周圍心肌分界清楚，占46.7%(49/105);Ⅱ型:希氏束穿行于室間隔心肌內，形態、邊界與周圍心肌難以區分，占32.4%(34/105);Ⅲ型:希氏束直接裸露在心內膜下，占21.0%(22/105)。

2 HBP的特性

2.1 HBP的定義 既往對于不同類型HBP的定義缺乏統一性。國際HBP工作專家組規范了HBP的定義、植入方法和隨訪建議，將HBP分為選擇性HBP和非選擇性HBP，選擇性HBP為輸出電壓只奪獲希氏束，無局部心肌融合;非選擇性HBP為希氏束及局部心肌同時被奪獲;根據傳導系統病變，進一步分為希氏－浦肯野系統傳導正常的HBP和希氏－浦肯野纖維傳導存在病變的HBP;希氏－浦肯野系統存在病變的HBP又分為選擇性HBP糾正希氏－浦肯野纖維傳導病變、非選擇性HBP糾正希氏－浦肯野纖維傳導病變、選擇性HBP不糾正希氏－浦肯野纖維傳導病變、非選擇性HBP不糾正希氏－浦肯野纖維傳導病變［15］。

2.2 HBP的電生理 與BiVP不同，HBP直接起搏希氏束和(或)希氏束旁心肌組織，激動通過希氏－浦肯野系統快速激動心室，同時還可糾正束支傳導阻滯并恢復心室的同步性。在進行HBP時，可以觀察到兩種希氏束奪獲形式，即選擇性HBP和非選擇性HBP［16－17］，具體奪獲形式取決于希氏束解剖類型、希氏－浦肯野系統疾病或束支傳導阻滯類型、電極導線尖端的最終植入位置以及起搏刺激輸出電壓。理論上，約65%的Ⅰ型和Ⅲ型希氏束患者可實現選擇性HBP，但據報道實現選擇性HBP的患者僅約50%［14，18］。選擇性HBP患者的體表心電圖中的起搏信號與QRS波之間存在等電位線，產生的QRS波和T波與自身固有心律下傳的QRS波和T波相同，而腔內圖中的起搏信號至心室波之間同樣存在等電位線。而非選擇性HBP見于Ⅱ型希氏束，體表心電圖中起搏信號與QRS波之間無等電位線，而是被類似的δ波代替，產生的QRS波時限稍大于正常QRS波，腔內圖中無等電位線，起搏信號后直接為心室波，提示室間隔心肌激活和希氏－浦肯野激活模式融合。Ⅰ和Ⅲ型HBP輸出的高低會影響起搏類型，低起搏輸出時表現為選擇性HBP，而高起搏輸出時表現為非選擇性HBP，兩者均能糾正束支傳導阻滯，但選擇性HBP糾正束支傳導阻滯的起搏電壓輸出范圍較窄［19］。

2.3 HBP的電機械同步性 窄QRS波具有良好的電同步性。HBP與正常時的QRS波完全相同，或明顯窄于束支傳導阻滯時的QRS波，說明HBP具有良好的電同步性。伴有束支傳導阻滯和PICM所致心力衰竭患者術前的心臟超聲檢查顯示，左心室內及心室間機械收縮明顯不同步，行HBP能恢復左心室內及左右心室間的機械同步性，使每搏輸出量增加，射血分數提高［20］。傳統CRT通過冠狀竇電極和右心室電極的同時或先后起搏來實現左右心室及左心室內的電機械同步性，達到心室再同步的目的。Arnold等［21］對比HBP與BiVP的電機械同步性發現，HBP的電機械同步性優于BiVP，且具有更好的急性血流動力學反應。理論上，選擇性HBP的心臟機械同步性和血流動力學改善優于非選擇性HBP，但Zhang等［22］發現，選擇性與非選擇性HBP的心臟機械同步性和血流動力學比較差異無統計學意義。另有研究顯示，心室起搏負荷大于20%患者選擇性與非選擇性HBP的全因死亡率和心力衰竭住院率相似，兩者比較差異無統計學意義［23］。

3 HBP在CRT中的應用

Mori?a－Vázquez等［24］首次將永久性HBP應用于CRT。多項研究發現，HBP應用于CRT能明顯縮短QRS間期、縮小左心室內徑、提高LVEF、改善6 min步行距離、提高患者生活質量［25－30］。Lustgarten等［31］的前瞻性交叉研究顯示，HBP和BiVP在心臟再同步化方面的作用相當，認為HBP可作為BiVP的替代，該研究通過Y型轉換器連接冠狀竇電極和希氏束電極，但不能排除Y型轉換器刺激出現在兩個部位的可能性。一項多中心前瞻性單盲隨機對照研究發現，在CRT中，HBP的電再同步性和超聲心動圖反應較BiVP更好，兩者的心力衰竭住院率和病死率比較差異無統計學意義［32］。

3.1 在伴LBBB的心力衰竭患者中的應用 伴LBBB心力衰竭患者在傳統CRT(即BiVP)中獲益最多，HBP也能使這類患者獲益。Lustgarten等［33］對10例有CRT指征的LBBB心力衰竭患者進行HBP，術后7例患者的QRS波持續時間縮短，說明HBP的心臟電再同步化良好，但該研究未觀察HBP的心臟機械再同步化。Mori?a－Vázquez等［34］發現，HBP術后伴LBBB的心力衰竭患者的超聲心動圖顯示室間隔及左心室后壁延遲縮短，心室機械再同步和LVEF改善，但該研究未對HBP術后心臟結構和功能改變進行長期隨訪。Barba－Pichardo等［25］對13例QRS＞130 ms、BiVP未成功的LBBB患者實施HBP，結果顯示，成功率為69%(9/13)，術后患者平均QRS持續時間顯著縮短，短期隨訪美國紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級、LVEF和左心室內徑均改善。隨后一些關于HBP在伴有LBBB心力衰竭患者中應用的研究結果均基本一致，但均存在樣本量較小、隨訪時間較短等不足［26－27，35］。Huang等［36］納入74例合并LBBB的心力衰竭患者，HBP成功率為76%(56/74)，術后QRS持續時間顯著縮短;術后隨訪(平均37個月)發現，左心室收縮末期容積顯著降低、LVEF增加、NYHA心功能分級改善，表明對伴LBBB的心力衰竭患者進行CRT時，HBP能顯著改善心臟結構和功能，臨床療效較滿意。目前對伴LBBB心力衰竭患者使用HBP進行CRT的循證醫學證據較充分，HBP已成為此類患者BiVP未成功時的治療選擇。

3.2 在伴RBBB的心力衰竭患者中的應用 RBBB患者的右心室收縮不同步，但大部分左心室激活正常。理論上，BiVP中的左心室起搏無法糾正RBBB并使右心室產生電機械同步化。Sipahi等［37］的薈萃分析顯示，BiVP未能使伴RBBB的心力衰竭患者獲益，而HBP能糾正RBBB和室間隔延遲，使右心室激活正常化。Kataoka等［38］的個案報道，通過HBP糾正RBBB可使QRS波正常化。目前關于HBP在伴RBBB的心力衰竭患者中應用的文獻極少，可能與伴RBBB的心力衰竭發病率較低有關，也可能受到傳統BiVP無明顯療效的研究結果的影響，未受到臨床醫師的關注。Sharma等［39］對伴RBBB的心力衰竭患者使用HBP進行CRT的研究發現，有78%(30/39)的患者RBBB完全糾正，QRS間期縮短;平均隨訪15個月，LVEF增加，NYHA改善，臨床總有效率為76%(28/37)。由此可見，對于伴RBBB的心力衰竭患者，可考慮使用HBP糾正RBBB進行CRT，從而改善LVEF、心功能和臨床癥狀。

3.3 在伴IVCD的心力衰竭患者中的應用 IVCD患者的全因和心血管病死率均高于非IVCD患者［40］。合并IVCD的心力衰竭患者行BiVP未顯示獲益，HBP對此類患者也無明顯療效［37，41］。對5例伴IVCD的心力衰竭患者行HBP聯合左心室電極植入，通過HBP聯合左心室單點起搏改善IVCD患者左心室和室間同步化［即HBP優化參與的CRT(His－optimized CRT，HOT－CRT)］的小樣本研究顯示，術后患者QRS波縮短，臨床癥狀及心臟超聲均顯著改善［42］。雖然上述研究的樣本量較小，但提示采用HOT－CRT方案治療BiVP和單純HBP無效的伴IVCD的心力衰竭患者可能獲得較好的臨床結果，未來還需要進一步擴大樣本量進行研究。

3.4 在BiVP無應答患者中的應用 有30%～40%接受BiVP的患者無明顯臨床及心臟超聲獲益［43］。在優化左心室－右心室起搏時機并確保高比例BiVP后，仍有相當數量的BiVP無應答患者無臨床癥狀改善或超聲心動圖反應，原因尚不清楚，可能與潛在疾病和心臟再同化不充分等有關［44］。HBP可使心室激活模式正常化，可能會改善BiVP無應答者的反應。目前，HBP在BiVP無應答患者中應用的研究多為小樣本量研究，Sharma等［27］對BiVP無應答患者行HBP，其中75%(6/8)有超聲心動圖反應，平均LVEF增加，但與術前比較差異無統計學意義。Shan等［45］報道，接受HBP治療的5例BiVP無反應患者的獲益很大，隨訪24個月，平均LVEF改善較明顯，平均左心室舒張末期內徑下降。由此可見，BiVP無反應患者可選擇HBP，且HBP可能改善BiVP無應答患者的臨床預后。對于部分HBP無效的BiVP無反應患者，可采用HOT－CRT方案［46］。另有學者提出，對HBP和HOT－CRT無效的心力衰竭患者，還可采用HOT－CRT聯合右心室起搏方案［47］。采用HOT－CRT或HOT－CRT聯合右心室起搏方案治療BiVP或HBP無效的心力衰竭逐漸受到關注，并成為未來CRT研究的熱點，可能有助于改善晚期難治性伴寬QRS心力衰竭患者的臨床癥狀及預后。

3.5 在PICM患者中的應用 右心室心尖部起搏會導致左心室電機械不同步，而心室間及左心室內電機械不同步可能導致PICM。有研究表明，14%～21%房室起搏負荷≥20%的患者發展為心肌病［48］。在HBP用于CRT前，PICM患者對BiVP的反應良好，有效率達84%［49］。BiVP能提升LVEF、提高患者生活質量、改善臨床癥狀和患者預后，而HBP能利用完整的希氏－浦肯野軸恢復左右心室的同步激活，并逆轉PICM。Shan等［45］對18例LVEF＜50%的PICM患者進行HBP，成功率為88.9%(16/18)，術后QRS時間明顯縮短，隨訪1年后，左心室舒張末期內徑下降，LVEF升高。多中心研究顯示，PICM患者HBP治療的成功率為95%(57/60)，術后QRS持續時間下降、左心室射血分數升高、臨床癥狀改善［50］。總之，PICM對HBP的超聲心動圖反應和臨床效果較好，HBP能改善患者的癥狀及預后，且HBP的經濟成本較BiVP顯著降低。

3.6 在高負荷心室起搏患者中的應用 完全性房室傳導阻滯和因心房顫動伴快速心室率藥物難以控制而行房室結射頻消融的患者幾乎為100%的心室起搏，而長期高負荷的右心室心尖部起搏使心力衰竭風險和死亡風險增加。BiVP能降低右心室起搏的不利影響，改善臨床癥狀，降低死亡率［51－52］。研究發現，HBP能降低右心室起搏的不利影響，并顯著降低心力衰竭住院率，且HBP者的NYHA分級、6 min步行距離、生活質量、二三尖瓣反流情況均優于右心室起搏者［29，53－54］。此外，HBP并不會引起新的浦肯野傳導系統疾病，Vijayaraman等［55］通過長期隨訪發現，在起搏負荷較高的情況下，HBP前后的左心室射血分數無明顯變化，HBP并不引起左心室收縮功能惡化及新的瓣膜功能障礙。對行房室結消融術后再行HBP的伴慢性心房顫動的心力衰竭患者的研究發現，HBP能夠顯著改善左心室射血分數、左心室舒張末期壓力和心功能，并可減少利尿劑的使用，且LVEF降低患者獲益最為明顯［56］。

4 HBP在CRT中的局限性

HBP在CRT中的應用具有一定的局限性。首先，HBP手術流程相對復雜，成功率易受心臟結構改變的影響。隨著電極輸送工具及起搏電極的改進，HBP成功率明顯提高，據統計，HBP的成功率約為75%［57］。其次，在植入過程中，由于存在傳導束遠端或更廣泛的病變，有10%～20%的束支傳導阻滯無法通過HBP糾正，無法實現CRT;對于部分已行HBP的患者，疾病進展導致希氏束以下可能發生阻滯風險，往往需要植入右心室備用電極，以確保安全。再次，HBP閾值隨植入時間而增加，研究表明，電極植入12個月時，約14%的患者HBP閾值＞2.5 V，平均隨訪2年，有4.2%的患者因閾值顯著增加而需更換電極導線［58］。起搏閾值的增加意味著電池壽命的縮短;此外，HBP還存在對心室感知不足，對心房感知過度的可能，影響起搏功能。最后，目前關于HBP在伴LBBB的心力衰竭中應用的研究結論多來自BiVP未成功而行HBP的數據，還缺乏HBP與BiVP的大規模臨床隨機對照試驗。BiVP無應答的心力衰竭患者行HBP有效的相關研究樣本量很小，同樣關于使用BiVP和HBP無效的伴IVCD心力衰竭患者行HOT－CRT治療的研究樣本量也較小。

5 小 結

HBP不僅符合生理性，還能糾正多數束支傳導阻滯，實現心臟再同步化，改善伴束支傳導阻滯心力衰竭患者的臨床癥狀和預后，且經濟成本較低，在CRT中有很好的應用前景。目前關于伴有LBBB的心力衰竭的研究結論多數來自BiVP未成功而行HBP的數據，將其作為CRT中BiVP的替代或優于BiVP的選擇還需進一步隨機對照研究的證實。對于BiVP無應答和無效IVCD的心力衰竭患者，HBP/HOT－CRT可能是有效的解決方案之一，但目前相關研究的樣本量小，仍需要進一步擴大樣本量進行觀察。