紅花黃色素注射液輔助治療冠心病心絞痛療效的Meta 分析*

閆月峰，王海芳，何 銳，于遠(yuǎn)望△

（1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 712046；2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)整合醫(yī)學(xué)研究院，陜西省中西醫(yī)結(jié)合心血管病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 712046；3. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 西安 712000)

近半個世紀(jì)以來，心血管疾病已經(jīng)逐漸躍居成為人類健康的頭號殺手，尤其是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD 冠心病）。冠心病是常見的心血管疾病，是指心臟部位冠狀動脈血管發(fā)生病變，引起血管阻塞或狹窄，導(dǎo)致心肌缺血缺氧[1]。當(dāng)冠脈的供血與心肌的需血之間發(fā)生矛盾，冠脈血流量不能滿足心肌代謝的需求，引起心肌缺血缺氧，暫時的缺血缺氧可引起心絞痛。冠心病心絞痛西醫(yī)治療局限于對因藥物治療和冠脈血運(yùn)重建等單因素療法，常見藥物包括鈣拮抗劑、硝酸酯類、β 受體阻滯劑、抗血小板藥物等[2]。治療方法包括擴(kuò)張血管、抗血小板粘附聚集、溶栓降脂等。中醫(yī)學(xué)將該疾病歸屬于“胸痹”范疇進(jìn)行辨證論治[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，冠心病心絞痛多因氣血不暢、瘀血積聚、痰熱、正氣虛弱等所致，為本虛標(biāo)實(shí)之證，基本病機(jī)是“陽微陰弦”。“陽微”是心陽虛弱，即本虛；“陰弦”泛指寒凝、氣滯、血瘀、痰凝等因素，即標(biāo)實(shí)[4]。紅花是活血化瘀的傳統(tǒng)中藥，性溫，味辛，歸心、肝經(jīng)，具有活血通經(jīng)、祛瘀止痛的功效。紅花黃色素來自菊科紅花屬紅的干燥花，為其主要水溶性成分，由多種查耳酮類化合物組成[5]。其主要成分是羥基紅花黃色素A （Hydroxy safflower yellow A，HSYA）[6]。這種色素具有重要的藥理作用，已經(jīng)被歸類為國家級新藥[7]。紅花黃色素具有顯著擴(kuò)張冠狀動脈，改善缺血缺氧心肌的供血，降血壓，降血脂，抗血小板聚集，抑制血栓的生成，清除氧自由基，抗氧化及較強(qiáng)的抗炎止痛等藥理作用[8]。本研究采用Meta 分析方法，系統(tǒng)評價紅花黃色素注射液在治療冠心病心絞痛方面的效果，為冠心病心絞痛的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)（randomly clinical test，RCT）。

1.1.2 研究對象 冠心病心絞痛患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組入選病例符合冠心病心絞痛標(biāo)準(zhǔn)，臨床治療以指南推薦的西藥常規(guī)治療為主，此基礎(chǔ)上輔以紅花黃色素注射液通過靜脈滴入的方式進(jìn)行治療。對照組入選病例患者信息符合冠心病心絞痛標(biāo)準(zhǔn)，臨床治療方案以冠心病心絞痛相關(guān)指南推薦的西藥常規(guī)治療為主要治療方案。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①臨床總有效率；②心電圖指標(biāo)；③心絞痛發(fā)作情況；④血流變學(xué)指標(biāo)改善；⑤血清B型心鈉素（BNP）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平。至少包含上述指標(biāo)的其中一項(xiàng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)類型為綜述性研究；②文獻(xiàn)研究內(nèi)容為重復(fù)發(fā)表的研究；③研究方案中設(shè)計(jì)的試驗(yàn)組治療方案未使用紅花黃色素注射液；④未能提取到所需分析數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)研究；⑤西醫(yī)診斷非冠心病心絞痛。

1.2 檢索策略 檢索外文數(shù)據(jù)庫：Web of science、Embase、PubMed、Cochrane library；中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、讀秀數(shù)據(jù)庫。檢索時間為自數(shù)據(jù)庫建成至2021 年7 月30 日。中文文獻(xiàn)檢索以“紅花黃色素注射液”“冠心病心絞痛”等作為文獻(xiàn)檢索關(guān)鍵詞；英文文獻(xiàn)檢索關(guān)鍵詞為“safflower yellow injection”“Coronary Heart Disease”“Angina”等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價選擇RevMan 5.4 軟件進(jìn)行評估，評估內(nèi)容如下：①有沒有包含隨機(jī)序列；②有沒有進(jìn)行分配隱藏；③研究人員和實(shí)驗(yàn)對象有沒有采用盲法；④對研究結(jié)果是否采用盲法評價；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完善；⑥有沒有存在報告偏倚；⑦能否評估其他的偏倚來源。質(zhì)量評價等級分別采用：高偏倚、低偏倚、不清楚3 個。

1.4 文獻(xiàn)篩選和文獻(xiàn)提取 使用Note Express 篩選檢索后的文獻(xiàn)，選擇合適的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取信息如下：①基本信息包括題目、姓名、發(fā)表的期刊、年份、干預(yù)和對照措施，②研究特征包括樣本量、年齡、性別、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，③干預(yù)方法和對照措施，④偏倚評估，⑤結(jié)局指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.4 軟件分析所納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料選相對危險性值（risk ratio，RR）；連續(xù)變量資料選均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standard mean difference，SMD），效應(yīng)大小選95%可信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性的高低采用I2值檢驗(yàn)，若I2＜50%提示該結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性偏低，采用固定效應(yīng)分析；若I2＞50%提示該結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性偏高，采用隨機(jī)效應(yīng)分析。如果文獻(xiàn)數(shù)量充分，將結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)納入RevMan5.4 選擇倒漏斗圖，分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索到與研究目的相關(guān)的文獻(xiàn)共計(jì)1 075 篇，均為中文原文期刊文獻(xiàn)，發(fā)表時間為2010 年1 月30 日-2020 年1 月30 日，其中篩除715篇重復(fù)文獻(xiàn)，余360 篇；篩除191 篇如動物實(shí)驗(yàn)、單一實(shí)驗(yàn)、數(shù)據(jù)挖掘、綜述類、臨床經(jīng)驗(yàn)類等相關(guān)文獻(xiàn)，余169 篇；篩除150 篇穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死、糖尿病冠心病、心律失常、勞累性心絞痛、冠心病150 篇主要研究對象非冠心病心絞痛的文獻(xiàn)，余19 篇，最終，納入文獻(xiàn)19 篇。所有納入文獻(xiàn)發(fā)表在中文期刊。

2.2 納入研究基本情況 在納入的19 項(xiàng)研究[9-27]中，7 項(xiàng)研究[9，11，14，22，24-26]針對紅花黃色素注射液+西醫(yī)常規(guī)同西醫(yī)常規(guī)進(jìn)行對比。5 項(xiàng)研究[16，18-19，21，23]針對紅花黃色素注射液+西醫(yī)常規(guī)+單硝酸異山梨酯同西醫(yī)常規(guī)+單硝酸異山梨酯進(jìn)行對比。2 項(xiàng)研究[13，27]針對紅花黃色素注射液+單硝酸異山梨酯同單硝酸異山梨酯進(jìn)行比較。1 項(xiàng)研究[10]針對紅花黃色素注射液+西醫(yī)常規(guī)+琥珀酸美托洛爾同西醫(yī)常規(guī)+琥珀酸美托洛爾進(jìn)行對比。1 項(xiàng)研究[12]針對了紅花黃色素注射液同西醫(yī)常規(guī)+單硝酸異山梨酯進(jìn)行對比。1 項(xiàng)研究[17]針對紅花黃色素注射液+鹽酸普萘洛爾片同鹽酸普萘洛爾片進(jìn)行對比。1 項(xiàng)研究[15]針對紅花黃色素注射液+單硝酸異山梨酯+阿斯匹林同單硝酸異山梨酯+阿斯匹林進(jìn)行比較。1 項(xiàng)研究[20]針對紅花黃色素注射液+西醫(yī)常規(guī)+硝酸甘油同西醫(yī)常規(guī)+硝酸甘油進(jìn)行比較。與此同時，10 項(xiàng)研究[9，17-21，23-25，27]對臨床總有效率進(jìn)行了評定，9 項(xiàng)研究[10-12，14，16-17，22-23，26]對心電圖參數(shù)改善情況進(jìn)行了評定，7 項(xiàng)研究[10-11，15-17，22，26]對心絞痛發(fā)作情況進(jìn)行了評定，4 項(xiàng)研究[13，17，24，26]對高切全血黏度數(shù)值進(jìn)行了評定，4 項(xiàng)研究[13，17，24，26]對低切全血黏度數(shù)值進(jìn)行了評定，4 項(xiàng)研究[13，17，24，26]對血漿黏度數(shù)值進(jìn)行了評定，2 項(xiàng)研究[14，26]對纖維蛋白原進(jìn)行了評定，2 項(xiàng)研究[14，26]對血細(xì)胞比容數(shù)值進(jìn)行了評定，2 項(xiàng)研究[17，20]對BNP 水平改善進(jìn)行了評定，2 項(xiàng)研究[17，20]對CRP 水平改善進(jìn)行了評定，如表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 本研究共納入19項(xiàng)研究，隨機(jī)分組中有13 項(xiàng)[9，11，14-18，20，22-23，25-27]沒有具體說明隨機(jī)分組方法，隨機(jī)分組中有3 項(xiàng)[13，21，24]選用隨機(jī)數(shù)字表法，隨機(jī)分組中有1 項(xiàng)[19]選用抽簽法，隨機(jī)分組中有1 項(xiàng)[12]選用隨機(jī)平行對照法，隨機(jī)分組中有1 項(xiàng)[10]根據(jù)入院時間順序隨機(jī)分組。納入研究患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等情況相似，能夠進(jìn)行比較。偏倚風(fēng)險總結(jié)詳見圖2 和圖3。

2. Damballah made the waters before he made the mountains and valleys.

圖2 偏倚風(fēng)險百分圖

圖3 偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

2.4 療效評價

2.4.1 臨床總有效率 10 項(xiàng)研究[9，17-21，23-25，27]對臨床總有效率進(jìn)行了評定。異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)：P＜0.000 01，I2=0%，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明[OR=3.32，95%CI（2.18，5.06），Z=5.57，P＜0.000 01]，因此實(shí)驗(yàn)組的總有效率高于對照組，詳見圖4。

圖4 臨床總有效率森林圖

2.4.2 心電圖改善 9 項(xiàng)研究[10-12，14，16-17，22-23，26]對心電圖參數(shù)改善情況進(jìn)行了評定。異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)：P＜0.000 01，I2=79%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明[OR=1.33，95%CI（1.15，1.54），Z=3.89，P＜0.000 01]，詳見圖5。

圖5 心電圖改善森林圖

2.4.3 心絞痛改善 7 項(xiàng)研究[10-11，15-17，22，26]對心絞痛發(fā)作情況進(jìn)行了評定。異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)：P＜0.000 01，I2=42%，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明[OR=4.98，95%CI（3.45，7.19），Z=8.59，P＜0.000 01]，詳見圖6。

圖6 心絞痛改善森林圖

2.4.4 血流變學(xué)指標(biāo)

（1）高切全血黏度 4 項(xiàng)研究[13，17，24，26]對高切黏度數(shù)值進(jìn)行了評定。異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)：P＜0.000 1，I2=0%，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明[MD=-0.35，95%CI（-0.52，-0.19），Z=4.24，P＜0.000 1]，詳見圖7。

圖7 高切全血黏度森林圖

（2）低切全血黏度 4 項(xiàng)研究[13，17，24，26]對低切黏度數(shù)值進(jìn)行了評定。異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)：P＜0.000 01，I2=94%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明[MD=-1.18，95%CI（-2.22，-0.14），Z=2.22，P＜0.000 01]，詳見圖8。

圖8 低切全血黏度森林圖

（3）血漿黏度 4 項(xiàng)研究[13，17，24，26]對血漿黏度數(shù)值進(jìn)行了評定。異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)：P＜0.000 01，I2=43%，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明[MD=-0.14，95%CI（-0.18，-0.09），Z=5.54，P＜0.000 01]，詳見圖9。

圖9 血漿黏度森林圖

（4）纖維蛋白原 2 項(xiàng)研究[14，26]對纖維蛋白原進(jìn)行了評定。異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)：P＜0.000 01，I2=96%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明[MD=-0.27，95%CI（-0.92，0.37），Z=0.83，P＜0.000 01]，詳見圖10。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖10 纖維蛋白原森林圖

（5）血細(xì)胞比容 2 項(xiàng)研究[14，26]對血細(xì)胞比容數(shù)值進(jìn)行了評定。異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)：P=0.05，I2=74%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明[MD=-2.15，95%CI（-5.70，1.40），Z=1.19]，詳見圖11。

圖11 血細(xì)胞比容森林圖

（6）BNP 2 項(xiàng)研究[17，20]對BNP 水平改善進(jìn)行了評定。異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)：P＜0.000 01，I2=96%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明[MD=-38.86，95%CI（-61.37，-16.35），Z=3.38]，詳見圖12。

（7）CRP 水平 2 項(xiàng)研[17，20]究對CRP 水平改善進(jìn)行了評定。異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)：P＜0.000 01，I2=99%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明[MD=-2.37，95%CI（-5.56，0.81），Z=1.46]，詳見圖13。

2.5 發(fā)表偏倚評估 納入10 項(xiàng)研究，評估臨床總療效的發(fā)表偏倚，漏斗圖結(jié)果指出，該圖左右兩邊對稱，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖14 總有效率漏斗圖

3 討論

我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將冠心病心絞痛歸屬于中醫(yī)“胸痹”“胸痛”“心痛”進(jìn)行論治。《靈樞》稱之為“心痛”，漢張仲景《金匱要略》稱之為“胸痹”。《素問·藏氣法時論》中記載：“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩胛肩痛，兩臂內(nèi)痛。”描述了冠心病心絞痛疼痛的性質(zhì)和部位，并且認(rèn)為該疾病的發(fā)生與飲食相關(guān)，“味過于甘，心氣喘滿”“多食咸，則脈凝澀而變色”。宋代陳無擇《三因極一病證方論》“皆臟氣不平，喜怒憂郁所致”，認(rèn)為該疾病的發(fā)生與情志相關(guān)。清代醫(yī)家林佩琴《類證治裁·胸痹》“胸痹胸中陽微不運(yùn)，久則陰乘陽位，而為痹結(jié)也”，認(rèn)為該病的發(fā)生與年齡相關(guān)。這均與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識基本相一致。根據(jù)《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒2019》，2018 年中國城市居民冠心病死亡率為120.18/10 萬，農(nóng)村居民冠心病死亡率為128.24/10萬[28]。冠心病心絞痛如不及時接受有效治療，極易引發(fā)心肌梗死，甚至?xí)?dǎo)致死亡。

研究顯示，血液黏稠、凝血功能異常、炎癥因子、脂質(zhì)代謝紊亂在冠心病心絞痛的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[29]。現(xiàn)代研究認(rèn)為，紅花黃色素注射液可抑制冠心病患者血清IL-6、腫瘤壞死因子α、超敏C 反應(yīng)蛋白等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，從而拮抗動脈粥樣硬化中的炎癥反應(yīng)；抑制氧化應(yīng)激，改善心肌缺血損傷[30]；顯著降低冠心病患者血脂，并通過降低纖維蛋白原含量，來抑制血小板的聚集，從而抑制血栓的形成；降低冠心病患者的血漿內(nèi)皮素與腦鈉肽水平，通過多靶點(diǎn)作用顯著改善急性冠脈綜合征患者炎性指標(biāo)；擴(kuò)張冠狀動脈，改善缺血缺氧心肌的供血，改善心肌代謝，保護(hù)心肌，改善心功能。研究發(fā)現(xiàn)，血清高濃度的CRP 既可激活斑塊內(nèi)膜中的補(bǔ)體，破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能，又可參與動脈粥樣硬化斑塊形成[31]。血清NT-proBNP 含量可反應(yīng)心功能狀態(tài)和心肌缺血程度[32]。紅花黃色素注射液可以顯著改善心臟X 綜合征患者心肌缺血次數(shù)、持續(xù)總時間和降低超敏C 反應(yīng)蛋白、降低血清NT-proBNP 含量，對缺血性心肌病具有顯著治療作用。臨床結(jié)果表明：紅花黃色素注射液能明顯減少冠心病心絞痛患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、縮短心絞痛持續(xù)時間、減輕心絞痛疼痛程度，對胸痛、胸悶、心悸等癥狀有較明顯的改善作用，能有效改善冠心病心絞痛患者心電圖心肌缺血狀況[33]。

本研究結(jié)果顯示，紅花黃色素注射液聯(lián)合常西醫(yī)規(guī)治療方案，在改善心絞痛療效、改善心電圖療效，較單一使用西醫(yī)常規(guī)治療效果顯著；可顯著降低高切全血黏度、低切全血黏度、降低血漿黏度，降低血清中CRP、BNP 水平，說明紅花黃色素治療冠心病心絞痛更有利于改善病人的心功能。

本文納入的研究中，不良反應(yīng)報告表現(xiàn)在極少數(shù)患者出現(xiàn)失眠、惡心等不良反應(yīng)，因?yàn)槲墨I(xiàn)量偏少，未納入結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行研究，在臨床使用過程中應(yīng)給予注意觀察。

本研究納入19 篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低；研究未提及是否用盲法和隱匿分組，對研究質(zhì)量有一定影響；納入研究對象均診斷為冠心病心絞痛，未進(jìn)一步分為穩(wěn)定性、不穩(wěn)定性心絞痛，可能會影響研究結(jié)果；納入的文獻(xiàn)均為中文期刊，無英文研究，可能存在一定的地域差異性；為進(jìn)一步完善與論證該藥的臨床療效和臨床用藥安全性，建議未來開展大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照研究。綜上所述，冠心病心絞痛患者在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，輔以紅花黃色素注射液靜脈滴入治療，臨床療效顯著。