針灸聯(lián)合穴位貼敷治療腹瀉型腸易激綜合征的Meta 分析

韋淑英，樊冬梅，李啟勇，王培屹，陶 旺

（1. 廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405；2. 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；3. 云南中醫(yī)藥大學，云南 昆明 650500）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種以腹痛、腹脹、腹部不適為主要表現(xiàn)，與排便相關或伴隨排便習慣改變（排便頻率、糞便性狀）的功能性胃腸病，目前尚無法通過臨床常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)相關器質性疾病來解釋這些臨床癥狀[1]。據(jù)報道，我國IBS 的總體患病率約為1.4～11.5%[2-3]。目前針對IBS 的治療涉及心理治療、生活方式改善、西藥治療（如：解痙、調節(jié)腸道菌群、止瀉劑、導瀉劑、神經(jīng)遞質調節(jié)劑等）、中藥治療（如：參苓白術散、補中益氣湯、柴胡疏肝散、半夏瀉心湯、四神丸等）、針灸治療（如：針刺、電針、火針、穴位注射、艾灸、隔物灸）及穴位貼敷。針灸及穴位貼敷是中醫(yī)外治法的特色，在IBS 的治療中具有療效高、不良反應低、復發(fā)率低等特點。系統(tǒng)評價表明，與常規(guī)西藥治療相比，針刺及穴位貼敷治療IBS 臨床療效更高、復發(fā)率更低[4-5]。目前有關針灸聯(lián)合穴位貼敷治療腹瀉型IBS 的臨床研究日益增多，但尚缺乏相關系統(tǒng)評價及Meta 分析。本研究旨在對針灸聯(lián)合穴位貼敷治療腹瀉型IBS 的臨床RCT 研究進行Meta 分析，為針灸聯(lián)合穴位貼敷治療腹瀉型IBS 提供循證依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻來源 文獻檢索主要依托中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、Pubmed 等數(shù)據(jù)庫，檢索2001 年1 月-2021 年9 月的20 年時間里運用針灸聯(lián)合穴位貼敷治療腸易激綜合征的相關RCT期刊文獻。檢索詞如下：中文檢索詞為“針灸”“針刺”“電 針”“艾 灸”“灸 法”“灸”“穴 位 貼 敷”“穴位 敷 貼”“貼敷”“敷貼”“腸易激綜合征”。英文檢索詞為：“acupuncture”“acupoint application”“irritable bowel syndrome”。

1.2 文獻管理 將經(jīng)過檢索詞檢索后所獲得的文獻導入EndNote X9 文獻管理軟件，運用EndNote 軟件進行自動篩重，篩重后獲得的文獻再依托2 名研究人員通過閱讀題目、作者再次進行一次人工篩重，經(jīng)篩重后入選文獻方可進入閱讀題目、摘要、閱讀全文等進一步篩選環(huán)節(jié)。

1.3 文獻篩選 納入標準。①研究類型：研究符合臨床隨機對照試驗（RCT）；②研究對象：符合IBS 的羅馬標準（符合IBS 羅馬Ⅰ、IBS 羅馬Ⅱ、IBS 羅馬Ⅲ、IBS 羅馬Ⅳ標準），分型屬于腹瀉型，并且通過胃腸鏡檢查或CT 檢查等排除其它疾病的患者，無明顯肝腎功能不全，性別、種族、年齡以及疾病的嚴重程度不限；③干預措施：試驗組采用針灸聯(lián)合穴位貼敷的方式治療腸易激綜合征，對照組采用常規(guī)西藥治療；④結局指標：總有效率、癥狀積分、IBS 嚴重程度評估系統(tǒng)（IBS Severity score system，IBS-SSS）、IBS 生活質量評分（IBS quality of life，IBS-QOL）；⑤文獻評分：改良后的Jadad 評分標準評分≥1 分的文獻。

排除標準：①未按擬定方案治療（如使用中藥湯劑聯(lián)合穴位貼敷、使用中藥湯劑聯(lián)合針灸、單獨使用穴位貼敷、單獨使用針灸等）、試驗設計存在明顯缺陷或錯誤或資料不詳者；②納入病例不符合腹瀉型IBS診斷標準，或伴有功能性消化不良、腸梗阻、消化性潰瘍、胃腸息肉、幽門螺旋桿菌感染、炎癥性腸病、缺血性腸炎、膽囊炎、膽囊結石、胰腺炎等能引起腹痛、腹部不適、大便性狀及頻律改變的疾病；③研究過程出現(xiàn)貼敷過敏、不能耐受或嚴重不良反應；④重復發(fā)表的以及Jadad 評分為0 分的文獻；⑤非期刊論文（如會議報告、專利報告、碩博論文）、專家個人經(jīng)驗總結、病例報道、理論探討、綜述、動物實驗、摘要及Meta 分析類文章。

文獻質量評估：由2 位研究者單獨對所有納入文獻進行研究方法學質量評價，通過運用Jadad 量表從以下這4 個方面對納入文獻進行文獻質量和方法學質量進行評估。①隨機序列的產(chǎn)生；②隨機分配方案的隱藏（concealment of allocation），具體是指試驗實施者者和受試對象在分組之前都不能預先知道受試者具體的分配方案；③研究中是否存在采用盲法；④研究中是否在撤出與退出。最終總分1～3 分為低質量文獻，≥4 分為高質量文獻。

文獻篩選步驟：文獻篩選工作主要由2 位研究人員開展。研究人員嚴格按照納排標準獨立完成文獻篩選工作，若出現(xiàn)分歧則請第3 位研究人員進行協(xié)助。

1.4 納入文獻偏倚風險評估 根據(jù)Cochrane 提供的臨床隨機對照研究偏倚風險評估工具[6]，從6 個指標對納入研究進行偏倚風險評估，并根據(jù)偏倚風險的高低劃分為3 個等級，即低風險（LR）、高風險（HR）及不清楚（UR），進而判斷文獻的風險分級。Cochrane 偏倚風險評估工具的6 大指標：①選擇偏倚（是否詳細描述產(chǎn)生隨機分配序列的方法；是否詳細描述了隱藏分配序列的的方法）；②實施偏倚（是否有對研究者或受試者施盲）；③測量偏倚（研究有無詳細描述對研究結果評價者的施盲）；④隨訪偏倚（研究報告是否數(shù)據(jù)完整，是否明確報道了失訪、退出的人數(shù)及原因）；⑤報告偏倚（研究是否存在選擇性報告）；⑥其它偏倚（除了前5 種偏倚外是否還存在其它引起偏倚的因素，如果存在是否進行了解決說明）。該步驟由2 名研究者獨立進行評估，評估結束后相互交換核對，若有意見不一致處，則請第3 位研究者共同參與研究處理。審核完成后，將偏倚風險評估資料用Excel 軟件匯總收集。

1.5 安全性評價 安全性評價對象為所有納入的有效研究。所有納入研究的對照組、試驗組均納入安全性評價范圍。安全性評價指標包含：心電圖、肝腎功能、相關不良反應或不良事件等

1.6 資料提取及整理 通過閱讀文獻，運用Excel 2019 擬定資料提取表格，資料提取內容主要包括：第一作者名稱、文章發(fā)表年份、樣本量、療程、干預措施、Jadad 評分、Cochrane 偏倚風險評價、結局指標平均值、安全性指標。2 名研究者分別按照設計表格獨立提取文獻資料，提取結束最后相互交換核對，若有意見不一致處，則請第3 位研究者共同參與研究處理。資料審核完成后，將資料統(tǒng)一用Excel軟件整理保存。

1.7 統(tǒng)計分析方法 Meta 分析過程均依托RevMan 5.3 軟件進行。首先進行質量評價及質量評價可視化，將文獻資料及風險偏倚評估資料導入RevMan 5.3 軟件，然后進行分析及可視化。然后進行各研究結果間的異質性檢驗（heterogeneity test），檢驗水準為0.05，若研究結果間出現(xiàn)統(tǒng)計學同質性（P＞0.1，I2＜50%），分析方法采用固定效應模型（fixed effect model）。反之，各研究結果間出現(xiàn)統(tǒng)計學異質性（P≤0.1，I2≥50%），采用隨機效應模型（random effect model），根據(jù)異質性出現(xiàn)的原因，必要時進行亞組分析或敏感性分析。潛在的發(fā)表偏倚用漏斗圖分析。合并效應量方面，連續(xù)變量（continuous data）采用均值（mean）和標準差（standard deviation，SD）作為測量指標，包括均數(shù)差（mean difference，MD）、標準化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）、加權均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）；二分類變量（dichotomousdata）用相對危險度（relativerisk，RR）或比值比（odds ratio，OR）作為測量指標。上述結果均給出95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。若異質性過大，則不能進行Meta分析，僅進行描述性分析。評價Meta 分析結果的可靠性和穩(wěn)定性，可采用敏感性分析（sensitivity analysis）；展示統(tǒng)計分析內容，可采用森林圖（forest plot）；當Meta 分析研究數(shù)≥10 時，使用漏斗圖（funnel plot）來觀察其結果是否存在偏倚可能。

2 結果

2.1 獻篩選結果 輸入檢索詞于國內外常用5 個數(shù)據(jù)庫中檢索，共檢索獲得文獻183 篇中文文獻（不含碩博論文），7 篇英文文獻，共計190 篇。通過篩重共篩除98 篇重復文獻（包含2 篇英文），剩余92 篇文獻為納入文獻。通過閱讀標題及摘要共排除文獻69 篇，剩余23 篇文獻進行全文閱讀復篩。通過全文閱讀后篩除質量不合格及不符合納入標準的文獻13 篇，剩余10 篇。故最終納入RCT 文獻10 篇。

圖1 文獻篩選步驟

2.2 納入文獻基本特征 納入10 項RCT 研究[7-16]均在國內執(zhí)行，并在中文期刊發(fā)表。共計832 例患者，其中對照組411 例，試驗組421 例，最小樣本量為30例，最大樣本量為60 例。療程方面，最短療程為10 d。最長療程為4 周。干預措施方面，10 項研究[7-16]均采用針灸聯(lián)合穴位貼敷對比常規(guī)西醫(yī)治療。結局指標方面，納入研究涉及結局指標共3 項，其中共有9 項研究[7-15]報告了總有效率，4 項研究[11-13，16]報告了癥狀積分（其中有1 項[16]未報告總積分），3 項研究[11-12，16]報告了IBS-QOL（其中有1 項[16]未報告總積分）。見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 納入研究的質量評價及發(fā)表偏倚 隨機序列產(chǎn)生方面，2 項研究[7，15]隨機分配方案不清楚，評價為“不清楚”；8 項研究[8-14，16]提及隨機字樣，且均使用隨機數(shù)表法，均評價為“低風險”。分配方案隱藏方面，有1 項研究[16]使用信封進行隱藏，評價為“低風險”；有9 項研究[7-15]分配方案的隱藏不清楚，評價為“不清楚”。實驗盲法方面，有2 項研究[14，16]提及單盲，評價為“低風險”；有8 項研究[7-13，15]盲法的實施不清楚，評價為“不清楚”。結果分析方面，10 項研究[7-16]均未提及分析者施盲問題，故評價為“不清楚”。結局數(shù)據(jù)完整性方面，有2 項研究[8，11]出現(xiàn)病例脫落但未報道，故評價為高風險，有1 項研究[16]出現(xiàn)病例脫落但予以報道，脫落數(shù)量及原因相當，故評價為“低風險”，余7 項研究[7，9-10，12-15]無數(shù)據(jù)不完整，故評價為低風險。結局指標選擇性報告方面，10項研究[7-16]選擇性報道不明，故評價為“不清楚”。其它偏倚方面，10 項研究[7-16]不明，故評價為“不清楚”。Jadad 評分總分≤3 分的研究有9 項[7-15]，≥4 分的研究有1 項[16]。見表1、表2 及圖2。

圖2 RevMan 偏倚風險分析圖

表2 納入研究質量評價

2.3.2 總有效率 納入研究共有9 項研究[7-15]報告了臨床總有效率，其中有6 項研究[7，9-11，13，15]按照《中藥新藥臨床研究指導原則》評估總有效率，有1 項研究[8]采用《腸易激綜合征中西醫(yī)結合診療共識（2011）》評估總有效率，有1 項研究[12]采用《腸易激綜合征中醫(yī)診療共識意見（2010）》評估總有效率，有1 項研究[14]參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉標準》評價總有效率。經(jīng)異質性檢驗，各項研究間無異質性（I2=0%，P=0.69），且研究類型為RCT 研究、數(shù)據(jù)類型為二分類變量，故采用固定效應模型及RR 合并效應量。Meta分析結果顯示：對照組與試驗組間的差異具有統(tǒng)計學意義[RR=1.26，95%CI（1.17，1.36），P＜0.000 01]，可見針灸聯(lián)合穴位貼敷治療較西藥治療更能提高腹瀉型IBS 的臨床總有效率。見圖3。

圖3 總有效率森林圖

2.3.3 癥狀積分 共有4 項研究[11-13，16]報告了癥狀積分，其中有1 項[16]雖有癥狀積分但并非總積分，故不納入Meta 分析。經(jīng)異質性檢驗，各組間有明顯異質性（I2=81%，P=0.005），研究類型為RCT 研究，數(shù)據(jù)類型為連續(xù)型變量，且癥狀積分表各有不同，故采用隨機效應模型及SMD 來合并效應量，Meta 分析結果顯示：對照組與試驗組間差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-1.44，95%CI（-2.16，-0.73），P＜0.00001]。可見針灸聯(lián)合穴位貼敷治療較西藥治療更能改善腹瀉型IBS 患者的臨床癥狀。由于統(tǒng)計學具有異質性，故進行敏感性分析，將權重最大研究“羅海生2018”剔除，重新進行Meta 分析后獲得結果為：I2=64%，P=0.10，SMD=-1.14，95%CI（-1.80，-0.47），P＜0.000 01；將權重最小研究“顧文2018”剔除，重新進行Meta 分析獲得結果為：I2=91%，P=0.001，SMD=-1.42，95%CI（-2.62，-0.22），P＜0.000 01。通過敏感性分析，未找到異質性來源，且Meta 分析結果統(tǒng)計學效應改變不大，因此Meta 分析結果穩(wěn)定可靠。見圖4。

圖4 癥狀積分森林圖

2.3.4 IBS 生活質量評分（IBS-QOL） 共有3 項研究[11-12，16]報告了IBS-QOL 評分，其中有1 項[16]雖有IBS-QOL 評分但并非總積分，故不納入Meta 分析。經(jīng)異質性檢驗，各組間具有異質性（I2=79%，P=0.03），故采用隨機效應模型來合并效應量，Meta 分析結果顯示：對照組與試驗組間差異有統(tǒng)計學意義[SMD=0.59，95%CI（-0.14，1.33），P＜0.000 1]，可見針灸聯(lián)合穴位貼敷治療較西藥治療更能改善腹瀉型IBS 患者的生活質量。因僅有2 組RCT 研究，暫時無法進行敏感性分析。見圖5。

圖5 IBS-QOL 評分森林圖

2.4 安全性評價 7 項研究[7，9-10，13-16]未提及不良反應，2 項研究[8，11]報告了具體不良反應情況，1 項研究[12]提及了研究過程中無不良反應。由于異質性過大，不能采用Meta 分析，故采用描述性分析。“陳麗2014”報道了試驗組有3 例患者出現(xiàn)貼敷部位水泡，同時治療組與試驗組的血尿糞常規(guī)及肝腎功能均無異常。“金月琴2017”報道了試驗組有3 例患者出現(xiàn)穴位貼敷處局部出現(xiàn)水泡。“羅海生2018”提及整個試驗過程兩組均無明顯不良反應。

3 討論

3.1 IBS 的相關研究進展 IBS 是一種功能性胃腸病，根據(jù)臨床特點通常分為腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）、便秘型腸易激綜合征（IBS-C）、混合型腸易激綜合征（IBS-M）和未定型腸易激綜合征（IBS-U）4種亞型[1]，臨床常見的是IBS-D，其病因與遺傳、飲食、心理等多種因素相關，其發(fā)病機制涉及內臟高敏、胃腸道動力異常、腸道菌群紊亂、腦腸軸調節(jié)異常、胃腸道感染等。IBS 與中醫(yī)的“腹瀉”“便秘”“痞滿”“腹痛”“胃痛”等疾病相似，其病因主要為素體虧虛、外感邪氣、內傷飲食、情志內傷，其證候涉及脾胃虧虛、心脾兩虛、濕邪困脾、肝脾不調、肝氣乘脾、腸腑濕熱、脾腎陽虛等。通過辨病與辨證相結合，運用針灸及穴位貼敷治療IBS，能夠通過多種途徑干預IBS。臨床研究表明，針灸聯(lián)合穴位貼敷治療較單純針灸治療、穴位貼敷治療、西藥治療更能提高臨床療效及IBS-QOL 評分、改善臨床癥狀及IBS-SSS 評分、降低血清5-羥色胺及白介素-8（IL-8）水平[13，17-20]。動物研究表明，針灸及藥物貼敷治療能夠降低IBS-D 大鼠血清中P 物質（substance P，SP）及血管活性腸肽（vasoactine intrestinal peptide，VIP）水平，下調結腸組織中瞬時感受器電位V 家族（transient receptor potential vanilloid，TRPV）的表達水平，進而降低腸道高敏性、改善大鼠胃腸功能[21-23]。

3.2 本研究的結論及價值 本文通過對針灸聯(lián)合穴位貼敷治療腹瀉型IBS 的RCT 文獻進行Meta 分析，通過結果發(fā)現(xiàn)：①在改善總有效率方面，針灸聯(lián)合穴位貼敷治療較西藥治療更具優(yōu)勢，針灸聯(lián)合穴位貼敷治療較單純西藥治療能提高26%的總有效率。②針灸聯(lián)合穴位貼敷治療也能夠改善腹瀉型IBS 患者的臨床癥狀及IBS-QOL 評分。③在安全性評價方面，穴位貼敷治療引起的皮膚水泡可能因為皮膚對敷料過敏及敷料透氣性不佳等因素相關，大部分研究未報道針灸聯(lián)合穴位貼敷治療腹瀉型IBS 的不良反應，故暫不能對針灸聯(lián)合穴位貼敷治療的安全性給予肯定或否定的評價，此方面仍需進一步深入研究，臨床可依據(jù)患者情況及時停用穴位貼敷。

針灸及穴位敷貼作為中醫(yī)藥的外治法代表，能夠不內服藥物而治療疾病，相比西藥治療能夠減少藥物所帶來的胃腸道損害及肝腎損害，患者能夠有較高的依從性。本研究共搜集20 年來相關文獻，嚴格按照納排標準納入文獻，Meta 分析結果具有一定可靠性，可供臨床運用及參考。

3.3 本研究的局限性 ①本研究納入臨床研究數(shù)量有限，納入文獻質量偏低，結局指標總量偏少，結個別結局指標的納入文獻不足，Meta 分析結果具有一定局限性。其原因與納排標準的嚴格性有關，也與納入文獻的結局指標局限性有關。因此，還有待臨床相關研究及結局指標研究的增加后來繼續(xù)充實完善該Meta 分析。②缺乏復發(fā)率的隨訪，沒有遠期復發(fā)率的對比。其原因與納入文獻缺乏遠期復發(fā)率有關。③本次Meta 分析僅納入了試驗組為針灸聯(lián)合穴位貼敷治療腹瀉型IBS 的研究，并未納入試驗組為單純針灸或單純穴位貼敷治療腹瀉型IBS 的研究，可適當放寬納入標準，進一步進行針灸、穴位貼敷、針灸聯(lián)合穴位貼敷的亞組分析治療。