膏摩療法治療痛癥的系統綜述與Meta 分析*

付麗紅，李涓涓，張秋怡，郜維嘉，寧 婧，姚 斐△

（1. 上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203；2. 上海中醫藥大學 針灸推拿學院，上海 201203；3. 上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032）

疼痛，被定義為一種與實際或潛在的組織損傷相關的不愉快的感覺和情緒體驗，或與此類似的感覺和情緒體驗[1]，不僅影響日常生活，甚至發展為抑郁癥導致自殺等不良后果[2]。據統計，我國普通人群中慢性疼痛的發生率高達20%～50%，造成上千億的經濟損失[3]。目前，治療多采取藥物治療方式，常見解熱抗炎鎮痛藥、非甾體抗炎藥或阿片類藥物[4]。雖然臨床近期療效確切，但其易耐受的特點使遠期療效欠佳。另一方面，藥物具有成癮風險且長期服用可能引起胃出血、肝臟損害、腎臟損害、高血壓等不良反應[5-6]，尤其是老人和兒童[3，7]。為尋求解決疼痛問題的最優化診療決策，研究者從安全、有效的角度開展了很多新型療法，例如針刺[8]、灸法[9]、激光治療[10]等。膏摩[11]是指將藥物制成藥膏作為介質涂抹于人體表面，配合以推拿以防治疾病的一種中醫外治法。《圣濟總錄·九卷》有云：“摩與藥俱，使其駃利”。膏摩療法具有廣泛適應證，運用在內、外、婦、五官科的各種有疼痛癥狀的疾病中[12-13]。然而，對不同種類疾病的鎮痛效果的優劣尚無定論。因此，本研究通過系統評價和Meta分析的方法評價膏摩療法治療各種疾病痛癥的安全性和有效性，以期為優化痛癥患者治療方案提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 在中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang Data）、中國科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane library、Web of Science 進行文獻檢索，檢索年限為建庫至2021 年9 月1 日。中文檢索詞為“膏摩”“膏摩療法”“膏摩法”“臨床”，英文檢索詞為“Ointment Rubbing”“Clinical”。根據各文獻數據庫的檢索特征，采用主題詞及自由詞結合的方式制定不同策略。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對象：主要臨床表現為疼痛的患者；（3）干預措施：治療組以膏摩療法為主，對照組以常規護理措施或安慰劑治療為主；（4）結局指標：有效率為主要結局指標，次要指標為視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）。

1.2.2 排除標準 （1）無法獲取全文；（2）無可用數據或數據不完整的文獻；（3）診斷標準及療效評價指標不明確；（4）重復發表的文獻；（5）低質量文獻。

1.3 納入文獻的質量評價 由兩名研究人員采用Jadad 量表[14]獨立對納入研究進行質量評價，包括隨機（2 分）、雙盲（2 分）、對退出和失訪的處理（1 分），計分大于3 分為高質量研究。使用偏倚風險評價工具Cochrane 手冊[15]評價納入研究的偏倚風險，包括隨機序列生成；分配隱藏；盲法的實施；結局數據的完整性；是否選擇性報告；其他偏倚進行“低風險/不清楚/高風險”的評價。兩名評價員對評價內容進行核對，存在分歧的部分與第三位研究員討論后決策。

1.4 文獻篩選與數據提取 根據制定的納入標準和排除標準，兩名研究員獨立閱讀文獻的題目和摘要后進行第一次篩查，將初篩過后的文章進行全文閱讀，篩選出符合要求的文獻，提取文獻標題、作者、研究對象的年齡及性別、樣本量、中醫病名、西醫病名、作用部位、取穴方式，膏摩方的劑型和組成，治療方式，療程，療效和結局評價指標等資料。整個篩選過程，兩人不一致的地方與第三位研究員討論后評定。

1.5 統計學方法 本研究利用Excel 建立數據庫，使用Cochrane 協作網推薦的RevMan 5.4 軟件進行分析。按照Heterogeneity I2≤50%作為異質性評價指標，當I2≤50%時，提示研究結果不存在統計學異質性，采用固定效應模型；當I2≥50%時，進行敏感性分析，排除高異質性原因后采用隨機效應模型若高異質性不能排除，則或只進行結果描述。計數資料采用二分類變量，使用比值比（odds ratio，OR）作為評價指標，計量資料選用標準均數差（SMD）作為評價指標，并計算95% 可信區間，繪制漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩查結果 按照檢索策略檢索后共得到相關文獻890 篇，將文獻導入Excel 篩選重復項并剔重后獲得文獻687 篇；通過逐一閱讀題目和摘要進行初篩，排除明顯不符合標準的文獻598 篇，其中理論研究93 篇，綜述131 篇，非隨機對照實驗175 篇，動物實驗92 篇，非痛癥107 篇；進一步閱讀全文，排除無法提取相關數據的文獻8 篇，低質量文獻69，最終納入12 篇文獻。

2.2 納入研究基本特征 納入了2 項多中心研究[16-17]與10 項單中心研究[18-27]；有7 項研究參照《中醫病證診斷療效標準》作為診斷標準[16，18，20-22，24，26]，3 項參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[18，26-27]，3 項研究參照美國風濕病協會（American Rheumatology Association，ARA）診斷治療標準委員會在1995 年頒布的膝骨關節炎診斷標準[21，23，26]，1 項研究參照《中西醫結合婦產科學》[17]。12 項研究對照組均采用膏摩作為主要干預措施，其中一項合用了針刺[17]，一項合用了中藥離子導入[17]。除1 項研究使用了西藥[17]，11 項研究的膏摩方均使用了中藥，1 項研究合用了維吾爾族醫藥[22]。12 項研究均使用了多種不同的推拿手法，使用最多的手法為按法，含10 項研究[16-18，20-24，26-27]，其次為揉法，含8 項研究[19-25，27]。具體見表1。5 項研究采用《中醫病證診斷療效標準》作為療效標準[16，20，22，24，27]，5 項研究采用《中藥新藥臨床研究指導原則》[17，19-21，23]，1 項研究采用《臨床診療指南》作為療效標準[26]，1 項研究采用日本骨科協會（Japanese Orthopaedic Association，JOA）評估治療分數作為療效標準[25]；所有研究都評價了疾病的有效率，6 項研究[17-18，24-27]使用視覺模擬評分法（Visual Analogue Score，VAS）作為結局指標。

表1 文獻基本特征表

2.3 納入文獻質量評價結果 納入的12 項研究經Jadad 評分評價均屬于高質量文獻。其中12 項研究均匯報了隨機序列產生方法，主要為隨機數字表法；4項研究使用單盲[19-20，22，26]，項試驗描述了病例脫落情況，所有研究均未匯報分配方案隱藏方法；所有納入研究的性別、年齡、病程等基線的比較均無統計學差異，具有可比性。具體見表2。風險偏倚評估見圖2。

表2 文獻基本信息表

圖2 納入文獻偏倚風險示意圖

2.4 主要結局指標的Meta 分析結果

2.4.1 有效率比較的Meta 分析 納入的所有研究均報道了有效率，使用二分類變量法采集數據評價膏摩法治療痛癥的臨床療效。Meta 分析結果顯示，組間無異質性（P=0.84，I2=0%），采用固定效應模型，結果顯示差異有統計學意義［OR=3.42，95%CI（2.19，5.34），P＜0.000 01］。根據不同的疾病進行亞組分析，采用固定效應模型。①踝關節扭傷亞組[22，28，31]，共納入2 項研究，組間無異質性（P=0.84，I2=0%），結果顯示差異有統計學意義［OR=4.86，95%CI（1.58，14.93），P=0.006］。②膝骨關節炎亞組[23，29，32]，共納入5 項研究，組間低異質性（P=0.37，I2=6%），結果顯示差異有統計學意義［OR=2.88，95%CI（1.49，5.56），P=0.002］。③急性腰扭傷亞組、產后腰痛亞組、乳癰初期亞組、岡上肌肌腱炎亞組、頸肩綜合征亞組，均僅納入1 項研究，結果顯示差異無統計學意義（P≥0.05）。見圖3。

圖3 有效率Meta 分析森林圖

2.4.2 VAS 評分 有6 項研究[17-18，24-27]采用了VAS評分評價了膏摩對痛癥的治療效果。Meta 分析結果顯示，采用隨機效應模型進行合并，結果呈同質性（P＜0.45，I2=0%），差異有統計學意義［SMD=-0.67，95%CI（-0.87，-0.48），P＜0.000 01］。根據不同的疾病進行亞組分析，采用隨機效應模型。①踝關節扭傷亞組[22，28，31]，共納入1 項研究，結果顯示差異有統計學意義［SMD=-0.74，95%CI（-1.16，-0.32），P=0.000 6］。②膝骨關節炎亞組[22，28，31]，共納入2 項研究，組間低異質性（P=0.12，I2=58%），結果顯示差異有統計學意義［SMD=-0.54，95%CI（-1.10，0.01），P=0.06］。③產后腰痛亞組，共納入1 項研究，結果顯示差異有統計學意義［SMD=-1.02，95%CI（-1.56，-0.48），P=0.000 2］。④急性腰扭傷亞組，共納入1 項研究，結果顯示差異有統計學意義［SMD=-0.65，95%CI（-1.08，-0.21），P=0.004］。⑤頸肩綜合征亞組，共納入1 項研究，結果顯示差異有統計學意義［SMD=-0.58，95%CI（-1.06，- 0.09），P=0.02］。見圖4。

圖4 VAS 評分的Meta 分析森林圖

2.4.3 不良反應及安全性 有7 項研究[16，22-27]報道了治療方法的不良反應。1 項研究[24]報道了治療組發生穿刺部位疼痛腫脹不適的不良反應，兩組發生率差異無統計學意義（P＜0.05）。1 項研究[27]報道了治療組發生不良反應，具體情況未描述，兩組發生率差異無統計學意義（P＜0.05）。5 項研究[16，22-23，25-26]報道僅描述未見明顯不良反應，5 項研究[17-21]未描述安全性。

2.5 發表偏倚 對納入的10 項研究繪制漏斗圖對發表偏倚進行評估，以橫坐標為OR 值，縱坐標為SE［log（OR）］，結果顯示膏摩治療不同疾病痛癥的有效率所繪制的漏斗圖形態左右不對稱發布，提示存在一定的發表偏倚的風險，見圖5。

圖5 發表偏倚漏斗圖

3 討論

本次研究結果顯示，膏摩療法可有效改善以痛癥為主癥的疾病，主要使用于骨傷科疾病與過去的研究結一致[28]。各疾病亞組分析結果的總有效率、VAS 評分均有統計學差異，證實了膏摩反應組與對照組治療各種痛癥療效優于單一使用其它療法。同時，報告的不良反應較少，安全性較好。本次Meta 分析納入研究的質量較高，所以此結論對臨床決策的指導有一定價值。但根據納入研究所得漏斗圖形態左右不對稱，根據研究小組討論后，此結果出現的原因與納入痛癥相關病種、膏摩所使用的的膏摩方、推拿手法的不一所造成的異質性有一定關系。不同疾病亞組的異質性未見明顯異常，且療效較好，體現了膏摩療法對痛癥運用的廣泛性。由于各項研究使用的膏摩組方、推拿手法均不一致，無法分類進行亞組Meta 分析。未來的研究中，建議對膏摩優勢病種的膏摩方、推拿手法進行對比研究，進一步優化膏摩療法的臨床應用。

痛癥見于內外婦兒各個疾病[29-30]，產生的機制十分復雜，目前尚未完全清楚。現代研究顯示一氧化氮（nitric oxide，NO）參與外周及中樞痛覺調控[31]。而膏摩可以降低大鼠血清中NO 的濃度[32]從而發生作用。另一方面，膏摩將藥膏與推拿手法相結合，在經絡腧穴等理論基礎的指導下，作用于特定的穴位。研究顯示，穴位鎮痛的機制可能由肥大細胞的激活從而緩解炎癥造成的疼痛有關[33]。另一方面，穴位表皮下神經纖維中辣椒素受體（TRPV1）比非穴位分布更加廣泛[34]。

本研究的局限性：（1）目前開展的有關膏摩治療痛癥的高質量研究比較少，且多集中于骨傷科，偏移無法避免。（2）本研究所納入的12 篇評價疼痛的指標比較單一，無法從多個維度判斷膏摩治療痛癥的有效性。

參與痛覺機制的分子生物構成了復雜的疼痛分子網絡系統[3]，目前臨床干預手段并未達到滿意的療效。先秦時期就有使用膏摩治療疾病的記錄[35]。隨著中醫學傳承與創新的進一步研究，膏摩的藥物組成、優勢病種、聯合運用等均有擴展突破[13]。結合古今臨床運用實踐，進行創新性探索應用新的技術，從循證角度總結客觀事實，思辨診療缺陷與改進方式為解決疼痛問題開拓新道路。