乙肝肝硬化患者口腔內唾液菌群菌落數與胃黏膜病變的關系*

劉紅萍，吳 江，呂飛飛，王 芬，趙明才，劉家瑞

1.遂寧市中心醫院檢驗科，四川遂寧 629000;2.浙江大學醫學院附屬第一醫院檢驗科，浙江杭州 310000

作為常見的慢性疾病，乙肝肝硬化患者常出現腹脹、腹痛等多種消化道癥狀，多數患者伴有較高的胃黏膜病變風險[1]。研究指出，乙肝肝硬化患者病情嚴重程度與胃黏膜病變程度呈正相關[2]，故早期準確預測乙肝肝硬化患者胃黏膜病變風險并及時干預尤為重要。細菌菌群不僅參與了機體免疫系統的成熟過程，還可調節胃腸道神經功能與內分泌功能[3]。當機體受到外界環境刺激時，腸道菌群失衡，合成大量的脂多糖及相關代謝產物，引起神經、循環、內分泌系統的多種疾病[4]。肝臟是與腸道密切相關的器官，較其他器官更易接觸多種細菌及代謝產物，腸道菌群失調引起的肝臟疾病發生風險更高[5]。口腔是消化道的開端，是腸道菌群的儲存庫，口腔內的菌群能夠異位定植到腸道內，且其異位定植被認為與肝臟疾病的發生、發展密切相關[6]。目前，關于口腔內唾液菌群與乙肝肝硬化胃黏膜病變的關系及相關機制研究較少，本研究觀察了乙肝肝硬化患者口腔內唾液菌群菌落數及胃黏膜病變的發生情況，以期為臨床診斷與治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年4月至2020年4月于遂寧市中心醫院接受治療的200例乙肝肝硬化患者作為研究對象。納入標準：肝硬化符合《現代肝硬化診斷治療學》[7]中的相關診斷標準；乙肝符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[8]中的相關診斷標準；接受肝穿刺檢查。排除標準：合并重要器官功能不全；合并精神異常，無法配合研究；服用可能影響胃黏膜病變評估結果的藥物；合并惡性腫瘤；在乙肝肝硬化發生前已經存在胃黏膜病變。本研究經遂寧市中心醫院醫學倫理委員會批準同意后實施，患者及家屬知曉本研究內容，并簽署知情同意書。

1.2方法 (1)口腔內唾液菌群菌落數檢測：于入院第2天清晨刷牙前留取唾液于無菌Bijou管中，并在1 h內送檢，參照文獻[9]，經細菌培養檢測口腔內唾液菌群菌落數，包括厚壁菌門(乳酸桿菌屬、梭菌屬)、擬桿菌門(普氏菌屬、擬桿菌屬)及放線菌門(雙歧桿菌屬)。(2)胃黏膜病變評估方法：經胃鏡下取胃黏膜組織，使用10%甲醛固定后包埋，制成切片，厚度為4 μm，經蘇木精-伊紅染色后進行評估。所有操作均由同一名醫生實施，評估標準參照文獻[10]。(3)基線資料收集方法：使用遂寧市中心醫院自制基線資料調查問卷(Cronbach′s α系數為0.86，重測效度為0.88)收集患者的基線資料，包括年齡、性別、吸煙史(吸煙指數≥400，吸煙指數=每日吸煙支數×吸煙年數)及肝硬化病程。(4)心理應激障礙評估方法：分別使用焦慮自評量表(SAS)及抑郁自評量表(SDS)評估乙肝肝硬化患者心理應激障礙情況，將SAS評分>50分和(或)SDS評分>53分判斷為有心理應激障礙[11]。

2 結 果

2.1研究對象胃黏膜病變情況 200例乙肝肝硬化患者中，發生胃黏膜病變的有172例，發生率為86.00%(172/200)，其中慢性淺表性胃炎59例，占34.30%(59/172)；慢性萎縮性胃炎51例，占29.65%(51/172)；腸上皮化生26例，占15.12%(26/172)；腺上皮異型增生23例，占13.37%(23/172)；胃潰瘍10例，占5.81%(10/172)；胃癌3例，占1.74%(3/172)。

2.2乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的單因素分析結果 單因素分析結果顯示，年齡、性別、病程與乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變無關(P>0.05)；吸煙史、心理應激障礙、口腔內唾液菌群(乳酸桿菌屬、梭菌屬、普氏菌屬、擬桿菌屬、雙歧桿菌屬)菌落數是乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的影響因素(P<0.05)。見表1。

表1 乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的單因素分析結果

續表1 乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的單因素分析結果

2.3乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的多因素Logistic回歸分析結果 將單因素分析中的影響因素[吸煙史、心理應激障礙、口腔內唾液菌群(乳酸桿菌屬、梭菌屬、普氏菌屬、擬桿菌屬、雙歧桿菌屬)菌落數]納入多因素Logistic回歸分析模型，結果顯示，口腔內唾液菌群菌落數異常、心理應激障礙、吸煙史是乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的多因素Logistic回歸分析結果

2.4口腔內唾液菌群菌落數對乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的預測效能 將乙肝肝硬化患者口腔內唾液菌群菌落數分別作為檢驗變量，胃黏膜病變情況作為狀態變量(1=有病變，0=無病變)，繪制ROC曲線，結果顯示，口腔內唾液菌群菌落數預測乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的曲線下面積(AUC)均>0.800，預測價值較高，其中以擬桿菌屬的預測效能最高，AUC為0.864。見表3，圖1、2。

表3 口腔內唾液菌群菌落數對乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的預測效能

圖1 厚壁菌門菌落數預測乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的ROC曲線

圖2 擬桿菌門、放線菌門菌落數預測乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的ROC曲線

3 討 論

乙肝肝硬化患者均伴有門靜脈高壓，而門靜脈高壓是胃黏膜病變發生的相關因素[12]。相關報道顯示，嚴重的肝纖維化可加重肝臟組織受損程度，而肝臟組織受損程度與胃黏膜病變程度呈正相關[13]。早期評估患者胃黏膜病變情況，指導臨床早期干預，是改善乙肝肝硬化患者預后的關鍵。

乙肝病毒可導致胃部內環境紊亂，引發胃黏膜屏障功能異常，增加胃黏膜病變風險。本研究200例乙肝肝硬化患者胃黏膜病變的發生率為86.00%，表明乙肝肝硬化患者胃黏膜病變風險高。究其原因，乙肝病毒能夠穿過胃黏膜屏障，導致胃黏液分泌障礙，黏液層動態失衡，繼而加重胃黏膜損傷[14]。有研究表明，不良的生活習慣、心理應激障礙等均可增加胃黏膜病變風險[15]。本研究發現，吸煙史、心理應激障礙是乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的獨立危險因素，其可能參與了乙肝肝硬化胃黏膜病變的發生與發展過程。分析其原因如下：煙草中含有大量尼古丁，尼古丁可導致幽門括約肌功能紊亂，致使膽汁反流，進而引起或加重胃黏膜損傷[16]；心理應激障礙可導致中樞神經系統異常，進而導致神經功能紊亂，致使胃平滑肌緊張壓迫血管，增加胃黏膜缺血風險，誘發胃黏膜損傷[17]。但需要注意的是，吸煙史、心理應激障礙等情況在評估期間有較強的主觀性，評估結果的準確性易受外界多種因素的影響，單獨依靠其來評估乙肝肝硬化患者的胃黏膜病變風險具有一定的局限性。

腸道內菌群與多種消化道疾病的發生、發展密切相關。有研究指出，口腔內菌群可侵入腸道，且約有54%的肝硬化患者腸道內菌群來源于口腔，故推測口腔內菌群異常可導致腸道內菌群紊亂，進而引發消化道疾病[3]。口腔內唾液菌群菌落數不易受其他因素影響，檢測結果更為準確，故本研究將其作為主要的觀察指標進行分析。乳酸桿菌屬需要大量氧分子進行代謝活動，且在代謝過程中能分泌過氧化氫、超氧化物等對機體組織具有損傷作用的氧自由基，進而增加胃黏膜病變風險。梭菌屬中所含丁酸激酶能夠分泌大量丁酸，而研究顯示，丁酸可導致其他菌群紊亂，影響消化道內受損組織的自我修復能力[18]。此外，乳酸桿菌屬、梭菌屬均可影響脂質代謝，增加饑餓感，使機體攝入大量食物，增加脂質儲存量，加重肝臟負擔，進一步增加胃黏膜病變風險[19]。作為口腔中的益生菌群之一，普氏菌屬的減少可導致其他菌群的過度生長，引發菌群紊亂，增加消化道病變風險[20]。大部分的擬桿菌屬中均含有膽汁酸鹽水解酶，這種酶可與膽固醇、膽鹽等多種物質直接結合，進而達到降低機體內膽固醇水平的作用[21]，故擬桿菌屬的減少可增加乙肝肝硬化患者高血脂的發生風險，加重肝臟組織損傷，進而增加胃黏膜病變風險。雙歧桿菌屬作為一種益生菌，對核因子-κB通路具有調節作用，可減輕炎性反應，從而減輕胃黏膜受損程度[22]。此外，雙歧桿菌屬還能夠降低腫瘤壞死因子-α及脂多糖水平，進而減輕胃腸道內的炎性反應，達到減輕胃腸道負擔的作用[23]。為了進一步明確口腔內唾液菌群菌落數與乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的關系，本研究通過ROC曲線分析發現，口腔內唾液菌群菌落數預測乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變的AUC均>0.800，預測價值較高，且以擬桿菌屬預測效能最高。上述結果證實，口腔內唾液菌群菌落數與乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變有關，可作為乙肝肝硬化患者胃黏膜病變風險的預測指標。

綜上所述，乙肝肝硬化患者發生胃黏膜病變可能與口腔內唾液菌群菌落數異常有關，臨床可通過檢測患者口腔內唾液菌群菌落數來輔助評價其胃黏膜病變情況，以指導早期防治，從而降低乙肝肝硬化患者胃黏膜病變的發生率。