通心絡膠囊治療糖尿病周圍神經病變臨床療效的Meta分析＊

劉 寧，何 濤，吳 昊，劉傳鑫，黃建梅

(北京中醫藥大學中藥學院 北京 100029)

糖尿病周圍神經病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病中一種常見的慢性微血管并發癥[1]，臨床上主要表現為麻木、疼痛、運動神經及感覺神經障礙等，其中下肢癥狀較上肢多見[2,3]。DPN發病機制復雜，包括高血糖、氧化應激反應、脂代謝異常、微血管病變等[4]。現代醫學多采用甲鈷胺、硫辛酸、依帕司他、長春西汀等藥物聯合治療，可提高DPN患者的神經傳導速度，改善患者疼痛、針刺覺、震動覺、踝反射減弱等神經系統的癥狀或體征[5-11]；但由于部分患者病情頑固，疼痛難以控制，且該病極易致殘致死，單純使用西藥治療雖效果顯著，但長期使用仍有致敏、嘔吐食欲不振等不良反應[12]。

DPN在中醫范疇中屬于“消渴痹癥”，其為本虛標實之證，以陰虛、陽虛、氣虛為本，以痰濁、瘀血為標[13]，中藥可通過多靶點、多途徑治療該病，使患者得到綜合護理，減輕癥狀，提高生活質量。通心絡膠囊是一種通絡止痛的中成藥，主要組成中藥為人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香(制)、酸棗仁(炒)和冰片；其中水蛭、土鱉蟲、全蝎、蜈蚣、蟬蛻等蟲類藥均有通經透絡、逐瘀通絡的作用，人參、蜈蚣、酸棗仁、冰片等均有益氣活血、通絡止痛的功效，聯合使用對DPN有良好的療效[14,15]，但目前尚缺乏足夠的循證醫學證明。

基于以上研究現狀，本研究旨在通過Meta分析，以西藥常規治療為對照組，通心絡膠囊聯合西藥常規治療為治療組，評價通心絡膠囊聯合西藥常規治療對總有效率及神經傳導速度的影響，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入糖尿病周圍神經病變患者，患者均符合糖尿病周圍神經病變的診斷標準[2]，不限年齡性別。

1.2 納入標準

①研究類型：選用RCT，無論是否采用盲法，語言限定為中、英文；②干預措施：對照組給予西藥常規治療，治療組給予通心絡膠囊聯合西藥常規治療。③結局指標：以總有效率、腓神經運動神經傳導速度(Motor nerve conduction velocity，MNCV)、脛 神 經MNCV、正中神經MNCV、腓神經感覺神經傳導速度(Sensory nerve conduction velocity，SNCV)、正中神經SNCV指標進行臨床評價。

1.3 排除標準

①數據不全或無法獲得全文；②納入患者除糖尿病周圍神經病變還有其他合并癥；③重復發表的文獻。

1.4 文獻檢索策略

以“通心絡膠囊”“糖尿病周圍神經病變”“Diabetic Neuropathies” “Diabetic peripheral neuropathy”“Tongxinluo capsule”為檢索詞，使用主題詞和自由詞結合的方式，在中國知網(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、萬方數據知識服務平臺(WanFang)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻服務系統(Chinese BioMedical Literature，CBM)、PubMed、Cochrane Library和Web of Science數據庫中檢索，限制語言為中文和英文，檢索時間限定為各數據庫建庫至2020年11月10日。

1.5 文獻篩選與資料處理

由2名研究者獨立閱讀文獻，嚴格按照納入/排除標準進行篩選，并對所納入的文獻進行數據提取，主要提取內容包括第一作者、發表年限、受試者基本信息、干預措施和觀察指標等，如遇意見分歧，則請通訊作者協助判斷。最后由2名研究者交叉核對提取信息，確定納入數據(表1)。

表1 納入研究的基本特征

續表

1.6 質量評估

本研究參考Cochrane協作網推薦的“偏倚風險評估工具”[16]，對符合納入/排除標準的研究進行質量評價。Cochrane系統“偏倚風險評估工具”主要從以下6個方面進行文獻偏倚風險評價：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法實施；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚。質量評估由2名研究者獨立完成，如遇分歧則由通訊作者協助評判。

1.7 統計分析

應用STATA 12.0軟件對納入文獻進行Meta分析[17]，具體分析模型的應用基于異質性檢驗。DPN患者的總有效率為計數資料，采用比值比(Odds ratio，OR)為效應指標；DPN患者的腓神經MNCV、脛神經MNCV、正中神經MNCV、腓神經SNCV、正中神經SNCV為計量資料，采用標準加權均數差(SMD)表示，各效應量均以95%CI描述其結果。當各結果間有統計學同質性(P＞0.05，I2＜50%)時，采用固定效應模型進行Meta分析；若納入研究存在異質性(P≤0.05，I2≥50%)時，采用隨機效應模型，并采用敏感性分析或亞組分析考察其異質性來源。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

本次研究共檢索出中文文獻322篇，英文文獻16篇，其中，中國知網為72篇，萬方科技數據庫為97篇，維普數據庫為94篇，中國生物醫學文獻服務系統59篇，PubMed為4篇，Cochrane Library為10篇，Web of Science為2篇。經逐步篩選，最終納入25篇，共1905例患者(圖1)。

圖1 文獻篩選的具體流程

2.2 納入文獻基本特征

基于以上文獻篩選流程，共納入25篇文獻，其中所有患者基線情況基本一致(表1)。

2.3 納入文獻的質量評價

使用Cochrane協作網推薦的“偏倚風險評估工具”對納入文獻的進行質量評價：李月斌、劉蘭芳、李駿[32,41,42]描述了具體隨機化方案，評價為“Low risk”(低風險)，其余文獻均未描述具體隨機化方案，評價為“High risk”(高風險)；所納入的研究均未提及分配隱藏和盲法，評價為“Unclear risk”(風險不清楚)；所有文獻均有明確的結局指標，評價為“Low risk”；所有研究均沒有發現重復發表或已發表偏倚，評價為“Low risk”；其他偏倚未知，評價為“Unclear risk”(圖2)。

圖2 偏倚風險評價圖

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率

23篇文獻報道了總有效率[18-37,39,41,42]，共1685例受試患者。異質性檢驗結果表明，以上文獻具有同質性(P=0.780，I2=0%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示兩組在臨床總有效率方面有統計學差異(OR=4.12，95%CI[3.24，5.24]，P=0.000＜0.05)，說明通心絡膠囊聯合西藥常規治療對比西藥常規治療可明顯提高臨床總有效率(圖3A)。

2.4.2 正中神經MNCV

8篇文獻報道了正中神經MNCV[21-24,30,32,33,38]，共602例受試患者。異質性檢驗結果表明，以上文獻異質性較大(P=0.046，I2=51.1%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示兩組在改善正中神經MNCV方面有統計學差異(SMD=1.37，95%CI[1.11，1.63]，P=0.000＜0.05)，說明通心絡膠囊聯合西藥常規治療在治療改善正中神經MNCV方面優于對照組(圖3B)。

圖3 各指標的Meta分析森林圖

2.4.3 脛神經MNCV

6篇文獻報道了脛神經MNCV[26,27,32,33,38,42]，共406例受試患者。異質性檢驗結果表明，以上文獻異質性較大(P＜0.0001，I2=87.7%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，兩組在改善脛神經MNCV方面有統 計 學 差 異(SMD=1.44，95%CI[0.80，2.08]，P=0.000＜0.05)，說明通心絡膠囊聯合西藥常規治療在治療改善脛神經MNCV方面優于對照組(圖3C)。

2.4.4 腓神經MNCV

15篇文獻報道了腓神經MNCV[19,21-27,30,33,36,38,40-42]，共1210例受試患者。異質性檢驗結果表明，以上文獻異質性較大(P＜0.0001，I2=92.5%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，兩組在改善腓神經MNCV方面有統計學差異(SMD=1.69，95%CI[1.20，2.18]，P=0.000＜0.05)，說明通心絡膠囊聯合西藥常規治療在治療改善腓神經MNCV方面優于對照組(圖3D)。

2.4.5 腓神經SNCV

14篇文獻報道了腓神經SNCV[19,21-24,26,27,30,33,36,38,40-42]，共1128例受試患者。異質性檢驗結果表明，以上文獻異質性較大(P＜0.0001，I2=93.0%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，兩組在改善腓神經SNCV方面有統計學差異(SMD=1.47，95%CI[0.96，1.98]，P=0.000＜0.05)，說明通心絡膠囊聯合西藥常規治療在治療改善腓神經SNCV方面優于對照組(圖3E)。

2.4.6 正中神經SNCV

7篇文獻報道了正中神經SNCV[21-24,30,33,38]，共557例受試患者。異質性檢驗結果表明，以上文獻異質性較大(P＜0.0001，I2=88.7%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，兩組在改善正中神經SNCV方面有統計學差異(SMD=1.24，95%CI[0.69，1.79]，P=0.000＜0.05)，說明通心絡膠囊聯合西藥常規治療在治療改善正中神經SNCV方面優于對照組(圖3F)。

2.5 發表偏倚評估

采用漏斗圖對納入文獻進行發表偏倚評估，以臨床總有效率制作漏斗圖，共23篇文獻。觀察其對稱性，發現散點以中線為對稱軸呈上下不對稱分布，提示本研究所納入的文獻存在一定的發表偏倚(圖4A)。

2.6 敏感性分析

使用STATA 12.0軟件進行敏感性分析，采用單研究逐次排除的方法，即每次排除1項研究，其余重新進行Meta分析，結果顯示，所有的點估計值均落在合并效應量的95%CI內，說明本研究結果的穩定性較好(圖4B)。

3 討論

3.1 本研究理論基礎及臨床療效分析

DPN在中醫中屬于消渴病的范疇，以陰陽兩虛、脈瘀阻滯為主要病理機制[13]。目前關于中西藥治療DPN的方法有很多，通心絡膠囊就是其中一種較為常用的中成藥。該藥以人參為君藥補益氣血，水蛭、全蝎共為臣藥通絡解痙，蜈蚣、蟬蛻、赤芍共為佐藥以化瘀止痛，加強解痙緩急通絡之功，冰片為使藥用以芳香通竅，引諸藥入絡。諸藥合用使氣血旺行，脈絡通暢，擴張冠脈，緩解血管痙攣，改善神經缺血缺氧，有利于神經損傷修復，能夠較好的治療DPN[43]。

本研究選取對照組為西藥常規治療，治療組在對照組的基礎上加用通心絡膠囊的RCT，對納入文獻進行分析，經篩選后共納入了25篇文獻，1905例受試患者。其中，23篇文獻報道了總有效率，8篇文獻報道了正中神經MNCV，6篇文獻報道了脛神經MNCV，15篇文獻報道了腓神經MNCV，14篇文獻報道了腓神經SNCV，7篇文獻報道了正中神經SNCV。研究結果表明，通心絡膠囊聯合西藥常規治療較對照組療效更佳，可明顯提高DPN患者的臨床總有效率，改善其腓神經MNCV、脛神經MNCV、正中神經MNCV、腓神經SNCV、正中神經SNCV。

圖4總有效率的發表偏倚分析(A)與敏感性分析(B)

3.2 異質性來源分析

研究結果顯示，除總有效率具有同質性，正中神經MNCV具中度異質性外，其余各項指標異質性均較高，可能是由于以下原因所導致：①納入文獻并未全部提及是Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病所引起的DPN，其具體發病機制可能有所不同；②納入研究的DPN患者病程不同，且較多文獻中并未詳細說明，導致療效的差異；③常規治療中所用西藥不盡相同，劑量也有所差異，可能會引起不同的治療效果；④部分研究中通心絡膠囊的給藥劑量與給藥周期不同。

3.3 本研究的不足與局限性

本研究的不足：①納入文獻語言限定為中、英文，可能會導致檢索不全面；②納入文獻存在一定的發表偏倚，可能會對結果造成影響；③部分文獻未說明常規治療的具體療法，故本研究未做亞組分析；

本研究的局限性：①納入文獻中只有3篇明確隨機分組方法，且均未提及盲法，導致文獻質量偏低；②納入文獻中3篇提及具體不良反應，4篇說明未見明顯不良反應，其余均未提及；③部分文獻給藥周期短，不能說明長期療效與安全性；④部分文獻未對DPN的病程及所處分期進行說明。

綜上，通心絡膠囊聯合常規治療明顯優于常規治療，能有效改善DPN患者的癥狀，且本研究納入了一定量的文獻，結果具有一定的可靠性；但由于以上的不足與局限性，尚需要更多大樣本、高質量和低偏倚的研究加以證明。

3.4 對未來研究的啟示

本研究對DPN的臨床治療有一定的啟示，結果顯示通心絡膠囊聯合西藥常規治療效果明顯優于常規治療，提示今后可用通心絡膠囊聯合治療DPN，增強療效；但納入文獻中存在隨機化分組并未全部提及，盲法描述不清，研究報告不完整等問題，導致文獻質量偏低，偏倚較高，提示今后的研究者應嚴格按照中醫藥CONSORT聲明[44]進行標準化、規范化的臨床研究報告。同時，本研究中只有少數文獻提及不良反應，雖現有文獻指出未見明顯副作用，但尚不能說明具體情況，建議臨床研究更加關注通心絡膠囊使用的安全性，對不良反應進行分析，對未來開展更多高質量的循證研究提供可靠依據。

上述結論表明，運用通心絡膠囊聯合治療DPN具有相對優勢，可顯著提高總有效率以及神經傳導速度，但由于存在發表性偏倚或低質量臨床研究的可能、文獻篩選及質量評價時存在研究者主觀因素影響的可能、某些因素描述不確切的可能等不足，以上研究結論僅供臨床醫生作為治療決策以及今后的研究參考，尚有待更多高質量、低偏倚以及多中心的臨床研究來支持和驗證本研究的結論。