HAS-BLED 評分和CHA2DS2-VASc 評分對心臟術后心原性休克患者體外膜肺氧合置入術后出血和血栓事件的預測價值

雷白，侯劍峰，胡盛壽

目前，心臟手術術后的風險評分模型越來越多，如AKICS 評分和Cleveland 評分[1]，但尚缺乏評價心臟輔助裝置植入術后出血和血栓事件風險的評分模型。

在臨床實踐中，已有不少評分模型用于評估心房顫動患者的出血和血栓事件發生風險。2010 年首次提出的HAS-BLED 評分模型來源于接受抗凝治療的心房顫動患者，用來指導評估出血風險，包括高血壓（未控制）、肝腎功能異常、腦卒中或出血史、國際標準化比值（INR）不穩定、年齡＞65 歲、飲酒或服藥史等指標[2]。2010 年歐洲心臟病學會（ESC）心房顫動診療指南推薦用CHA2DS2-VASc 評分模型來預測心房顫動患者的腦卒中和血栓栓塞事件發生風險，該模型包括慢性心力衰竭、高血壓、年齡＞75 歲、年齡65～74 歲、糖尿病、腦卒中或短暫性腦缺血發作或體循環栓塞史、血管疾病、女性等指標[3]。ORBIT 評分也可用來預測心房顫動患者的出血風險，該模型包括肝腎疾病史、飲酒史、腫瘤史、年齡、血小板功能，較為復雜，臨床應用不方便[4]。另外，臨床上也用ATRIA 評分來評估心房顫動患者的缺血性腦卒中發生風險，該模型包括年齡＞75 歲、貧血、胃腸道出血史、腎病史、抗血小板藥用藥史等觀察指標，也比較復雜，不便于測量[5]。

近年來，HAS-BLED 評分和CHA2DS2-VASc 評分逐漸被應用到其他領域，例如用HAS-BLED 評分來預測無心房顫動的急性冠狀動脈綜合征患者的出血事件和死亡風險[6]，用CHA2DS2-VASc 評分來預測急性心肌梗死患者的近期不良事件發生風險[7]。

鑒于此，本研究旨在回顧性分析本院2008 年2 月至2018 年4 月因心臟外科術后心原性休克接受體外膜肺氧合（ECMO）輔助治療的患者資料，評估HAS-BLED 評分和CHA2DS2-VASc 評分對ECMO置入術后出血和血栓事件的預測價值，為細化臨床ECMO 置入術后的并發癥管理提供參考和依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究入選2008 年2 月至2018 年4 月中國醫學科學院阜外醫院因心臟外科術后心原性休克接受ECMO 輔助治療的患者280 例。患者的主要心臟手術類型為心臟移植術（21.4%）和冠狀動脈旁路移植術（15.4%）、心臟瓣膜手術（15.4%）、先天性心臟病手術（42.9%）。

1.2 ECMO 循環輔助管理

ECMO 采用美國Medtronic Canne da ECMO 肝素涂層系統，股動靜脈插管；輔助期間持續泵入咪唑安定和芬太尼維持鎮靜，機械通氣并持續泵入肝素，活化凝血時間（ACT）維持在140～180 s 之間；ECMO 流量40～150 ml/（kg·min），平均動脈壓維持在60～65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。每日評估呼吸、循環等臨床指標[8]。ECMO 置入術后監測紅細胞計數、血小板計數、動脈血乳酸水平、膽紅素、尿素氮、乳酸脫氫酶（LDH）水平。

1.3 研究方法

收集患者的臨床資料，觀察ECMO置入術后48 h至出院前的出血和血栓事件發生情況，對比術后出血與非出血患者、發生和未發生血栓事件患者的臨床特征，并分析出血和血栓事件的危險因素，評估HAS-BLED 評分、CHA2DS2-VASc 評分對ECMO 置入術后48 h 至出院前出血、血栓事件的預測價值，并與ATRIA 評分和ORBIT 評分進行比較。HASBLED 評分0～1 分為低危組，2 分為中危組，≥3 分為高危組；CHA2DS2-VASc 評分0 分為低危組，1 分為中危組，≥2 分為高危組。

觀察終點：ECMO 置入術后48 h 至出院前發生的出血和血栓事件為主要觀察終點。出院后所有患者接受電話隨訪及問卷調查。

ECMO 置入術后48 h 至出院前的出血事件指：（1）需住院處理的術后系統性出血；（2）ECMO 置入術后超過48 h 需要持續輸注4 個單位以上濃縮紅細胞，且血紅蛋白水平不能維持在穩定水平；（3）明確解剖部位的出血需要干預[9]。排除外科相關的并發癥，包括醫源性出血、腦卒中事件和ECMO 置入術后48 h 以內的出血事件和其他外科相關并發癥。ECMO 置入術后48 h 至出院前的血栓事件是指缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）、體循環栓塞事件和泵內血栓[9]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件進行統計分析。正態分布的連續變量以均數±標準差表示；非正態分布變量以中位數（P25，P75）表示，以Mann-Whitney U 方法檢驗。分類變量用頻數和百分比表示，通過卡方檢驗或Fisher 精確檢驗進行兩組間比較。多因素Logistic 回歸納入單因素分析P＜0.05 的所有變量，用以評估終點事件的獨立危險因素。假設檢驗雙側P＜0.05 為差異有統計學意義。分辨力采用ROC 曲線進行評價，AUC 的大小為某評分系統區別疾病發生與否的能力，AUC＞0.7 認為分辨力較高。校準度采用Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗進行評價，校準度指該評分模型對疾病發生的預測精確程度，P＞0.05 認為校準度較高。

2 結果

2.1 280 例患者的基線資料

在280 例因心臟術后心原性休克接受ECMO輔助循環的患者中，男性198 例（70.7%），平均年齡（27.6±14.9）歲。280 例患者中HAS-BLED 評分和CHA2DS2-VASc 評分各組分的分布情況見表1。HAS-BLED 評分0～1 分、2 分、≥3 分的患者分別有186 例（66.4%）、45 例（16.1%）、49 例（17.5%）；CHA2DS2-VASc 評分0 分、1 分、≥2 分的患者分別有95 例（33.9%）、93 例（33.2%）、92 例（32.9%）。

表1280 例患者中HAS-BLED 評分和CHA評分各指標的分布情況[例(%)]2DS2-VASc

2.2 280 例患者中ECMO 置入術后48 h 至出院前出血事件發生情況以及出血與未出血患者的基線資料比較

280 例患者中，ECMO 置入術后48 h 至出院前發生出血事件的患者共17 例（6.07%），其中胸腔出血10 例（3.6%），肛門出血1 例（0.4%），消化道出血3 例（1.1%），鼻腔出血2 例（0.7%），肺部出血1例（0.4%）。HAS-BLED 評分≥3 分、2 分、0～1 分的患者中出血事件累計發生率分別為20.4%（10/49）、11.1%（5/45）、1.1%（2/186），差異有統計學意義（P＜0.05）。ECMO 置入術后48 h 至出院前出血與未出血患者的基線資料見表2。

表2 ECMO 置入術后48 h 至出院前出血與未出血患者的基線資料比較[例(%)]

2.3 280 例患者中ECMO 置入術后48 h 至出院前血栓事件發生情況以及發生與未發生血栓事件患者的基線資料比較

280 例患者中，ECMO 置入術后48 h 至出院前發生血栓事件的患者共11 例（3.93%），其中裝置內血栓3 例（1.1%），腦栓塞3 例（1.1%），肢體栓塞5 例（1.8%，其中2 例肢體壞死行截肢治療）。CHA2DS2-VASc 評分≥2 分、1 分、0 分的患者中血栓事件累計發生率分別為10.9%（10/92）、1.2%（1/93）、0%（0/95），差異有統計學意義（P＜0.05）。ECMO 置入術后48 h 至出院前發生與未發生血栓事件患者的基線資料見表3。

表3 ECMO 置入術后48 h 至出院前發生與未發生血栓事件的患者基線資料比較[例(%)]

2.4 280 例患者出院后隨訪期間出血和血栓事件的發生情況

280 例患者出院后平均隨訪時間為（382.0±175.5）d，最短隨訪4 d，最長隨訪700 d。結果顯示，出院后隨訪期間所有患者未發生出血和血栓事件。

2.5 ECMO 置入術后48 h 至出院前出血和血栓事件的Logistic 回歸分析結果

多因素Logistic 回歸分析顯示，肝腎功能異常（OR=38.942，95%CI：4.217～359.610，P=0.001），飲酒或服藥史（OR=29.824，95%CI：3.066～290.112，P=0.003）是ECMO 置入術后48 h 至出院前發生出血事件的獨立預測因素。

單因素Logistic 回歸分析顯示，體重（OR=0.011）、年齡（OR=10.408）、吸煙史（OR=7.295）、飲酒或服藥史（OR=10.973）、糖尿病（OR=7.968）、肺血管疾病史（OR=6.398）、腦卒中或出血史（OR=5.967）、合并出血（OR=6.830）、術后溶血（OR=8.949）與ECMO 置入術后48 h 至出院前血栓事件密切相關（表4）。

表4 ECMO 置入術后48 h 至出院前血栓事件的單因素Logistic 回歸分析

因本研究中發生的血栓事件例數少，無法進行多因素回歸分析。

2.6 HAS-BLED 評分和CHA2DS2-VASc評分預測ECMO置入術后48h至出院前出血和血栓事件的分辨力和校準度（圖1）

圖1 4 種評分系統預測ECMO 置入術后出血事件（1A）和血栓事件（1B）的ROC 曲線

ROC 曲線分析顯示，在預測ECMO 置入術后出血事件方面，HAS-BLED 評分的AUC 為0.70（95%CI：0.57～0.90），而ATRIA 評分和ORBIT 評分的AUC 均 為0.54（95%CI：0.36～0.73）；在 預測血栓事件方面，CHA2DS2-VASc 評分的AUC 為0.80（95%CI：0.60～0.82），而ATRIA 評分和ORBIT 評分的AUC 均 為0.55（95%CI：0.41～0.71）。HAS-BLED評分預測出血事件、CHA2DS2-VASc 評分預測血栓事件的校準度均較高（P均=1.0）。

3 討論

在臨床實踐中，ECMO 置入術后不良事件多為出血和血栓事件。要想預防不良事件的發生，及早應用評分系統進行預測，發現不良事件的苗頭并進行及早干預至關重要。

本研究發現，在心臟術后因心原性休克接受ECMO 輔助循環治療的患者中，ECMO 置入術后48 h至出院前出血事件發生率為6.07%，血栓事件發生率為3.93%。

本院ECMO 置入術后48 h 至出院前出血和血栓事件總體發生率偏低，既與評分系統及時監測不良事件風險有關，又與術后管理流程先進有關。我院ECMO 從安裝到管理的流程有獨到之處：（1）管道套包選用Jostra ECMO 套包，Jostra 膜肺正常的跨膜壓差為20～40 mmHg，ECMO 系統不接觸酒精。（2）監測管理：鼻溫維持在35℃～36℃，常規監測下肢流量，測量腿周徑并與對側肢體比較，灌注目標為200～300 ml/min。（3）抗凝管理：當ACT 回落到160 s或活化部分凝血酶原時間（APTT）回落到50 s 內時，開始持續泵入肝素，起始劑量4 U/（kg·h），每3 h檢測ACT、APTT、血紅蛋白水平，每日檢測2 次血小板計數、INR、纖維蛋白原。ACT 和APTT 結果不一致時，以APTT 為主；抗凝不足或過度時，每次增加或減少肝素劑量10%～20%，調整后60 min 內復查，直到達到目標范圍。ACT 維持在160～200 s，APTT維持在50～70 s，血小板計數＞50×109/L，血紅蛋白＞90 g/L，INR ＜1.5，纖維蛋白原＞2.0 g/L，混合靜脈血氧飽和度＞60%，動脈血氧飽和度＞95%。成人患者普遍用華法林進行基礎抗凝，但是目前各中心的抗凝強度差異較大。有研究顯示，INR 控制在1.5～2.5 且聯合應用低劑量阿司匹林時，可降低出血風險[10]。本中心患者服用華法林時INR 控制在1.5～3.0[8]。

本研究通過多因素分析發現，飲酒或服藥史、肝腎功能異常為ECMO 置入術后出血事件的獨立預測因子。既往服用藥物的患者全身整體血管條件差，病史長，基礎合并癥多，術前有較長時間的抗凝藥服用史，再加上需全身肝素化，另外有些患者肝腎功能異常，會加重凝血功能損傷，因此出血風險更高。

有研究顯示，LDH 水平升高與血栓形成呈正相關，LDH 水平＞500 IU/L 時，提示容易出現裝置內血栓形成，LDH 水平＞900 IU/L 則高度提示已出現裝置內血栓[11]。本研究驗證了這一觀點，發生血栓事件的患者LDH 水平明顯高于未發生血栓事件的患者[（562.46±246.46）IU/L vs.（245.89±112.54）IU/L，P＜0.01]。

本研究單因素分析顯示，患者體重、年齡、吸煙史、飲酒或服藥史、糖尿病史、肺血管疾病史、腦卒中或出血史、合并出血、術后溶血均與ECMO置入術后48 h至出院前血栓事件發生風險呈正相關。

本研究顯示，HAS-BLED 評分與ECMO 置入術后48 h 至出院前出血事件發生風險呈正相關，CHA2DS2-VASc 評分與ECMO 置入術后48 h 至出院前血栓事件發生風險呈正相關，即評分越高，出血和血栓事件發生風險越高。本研究中患者從出院后至隨訪結束出血和血栓事件無復發，與本研究采用上述評分系統準確預測不良事件、及時采取應對措施有關。

ATRIA 評分模型包含腎小球濾過率的計算，臨床操作非常繁瑣；ORBIT評分模型則包含血小板功能的測定，床旁檢測不及時，因此不適宜用于ECMO置入術后的常規監測。而且，這兩種評分系統預測ECMO 置入術后出血和血栓事件的分辨力和校準度均低于CHA2DS2-VASc 評分和HAS-BLED 評分。目前國際上普遍認為，心力衰竭、年齡≥75 歲、糖尿病、腦卒中史、血管性疾病、肝腎功能異常、INR 不穩定是出血和血栓事件的高危因素，而包含以上因素的評分系統只有HAS-BLED 評分和CHA2DS2-VASc評分[12]，因此，目前大多數學者認為這兩個評分系統對出血和血栓事件有良好的預測價值，本研究在ECMO 置入術后患者中進一步驗證了這一觀點。

有資料表明，ECMO 置入術后容易并發右心衰竭和感染[13]，本研究中未出現此類并發癥。本研究中15 例患者出現插管處滲血，但并非醫源性感染所致[8]。另有文獻報道，ECMO 置入術后的罕見并發癥有深靜脈栓塞和肺栓塞[14]，本研究中也未出現此類并發癥。這與本院ECMO 置入術后嚴格過程管理、積極用評分系統預測風險、提早發現不良事件的苗頭并及時處理有關。預防不良事件主要有病因性預防（如本研究Logistic 回歸分析找出的相關因素）和診斷性預防（如本研究中HAS-BLED 評分和CHA2DS2-VASc 評分對出血和血栓事件的預測價值評估）。找出病因，可從疾病源頭預防出血和血栓事件的發生；通過評分系統預測不良事件，可提早發現出血和血栓事件的苗頭，并給予及時處理。

綜上所述，HAS-BLED 評分≥3 分、CHA2DS2-VASc 評分≥2 分提示ECMO 置入術后患者有較高的出血和血栓事件發生風險。與ATRIA評分和ORBIT評分相比，HAS-BLED評分和CHA2DS2-VASc 評分預測出血和血栓事件的分辨力和校準度更高。但本研究為回顧性研究，今后還需要加大樣本量進一步進行觀察和探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突