糖尿病微血管病變對骨密度及骨代謝指標的影響

譚曉霞 連曉芬 黃政杰 洪麗榮 曾慶祥 張帆*

1.北京大學深圳醫院內分泌科，廣東 深圳 518000

2.汕頭大學醫學院臨床醫學系，廣東 汕頭 515041

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是由遺傳和 (或)環境因素引起的以高血糖為特征的代謝性疾病。微血管病變是糖尿病的特異性并發癥，病理改變為微血管基底膜增厚和炎性血管周圍纖維化反應，可累及全身各組織器官，主要表現在腎臟、視網膜及外周神經，即糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)、糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)、糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)。目前，關于糖尿病微血管病變對骨密度(bone mineral density，BMD)及骨代謝影響的研究較少，本研究擬通過對2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者合并及不合并微血管病變進行BMD測定和骨代謝指標檢測，為T2DM患者預防骨質疏松癥(osteoporosis，OP)、減少骨折的發生提供科學依據。

1 對象及方法

1.1 對象

選取2018年12月-2019年12月在北京大學深圳醫院內分泌科住院且年齡≥50歲的T2DM患者(女性均為絕經后女性)作為研究對象，所選研究對象診斷標準均符合2010年美國糖尿病協會(ADA)的T2DM診斷標準[1]。排除長期臥床、嚴重感染、肝腎功能不全、長期使用免疫抑制劑或糖皮質激素者及患有可影響骨代謝的疾病，如骨腫瘤、甲狀(旁)腺功能亢進或減退等其他內分泌代謝疾病。

1.2 研究方法

1.2.1問卷調查：采用問卷調查了解研究對象的年齡、性別、月經史、糖尿病史、既往病史、藥物治療情況及煙酒習慣。

1.2.2體格檢查：測量血壓、身高、體重、腰圍、臀圍等體格參數。體質量指數(body mass index，BMI)=體質量(kg)/身高2(m2)；腰臀比(waist-hip ratio，WHR)=腰圍(m)/臀圍(m)。

1.2.3生化指標檢測及DN診斷標準：抽取研究對象空腹靜脈血，采用貝克曼全自動生化免疫分析系統檢測血Ca、P、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肌酐(Cr)、甘油三酯(TC)、總膽固醇(TG)、堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺素(PTH)，采用毛細管電泳色譜法測定糖化血紅蛋白(HbAlc)，采用羅氏電化學發光分析儀檢測I型前膠原氨基端延長肽(PINP)、血清I型膠原C端肽(β-CTX)、25羥基維生素D [25(OH)D3]、N端骨鈣素(N-MID)等骨代謝指標。收集24 h尿液進行24 h尿Ca及尿蛋白定量，將24 h尿蛋白定量≥30 mg作為DN的臨床診斷標準。

1.2.4眼底照相檢查及DR診斷標準：采用Canon公司生產的CR-2數字眼底照相機對研究對象進行眼底檢查和眼底照相，參照2014年中華醫學會眼科學分會眼底病學組制定的中國糖尿病視網膜病變臨床診療指南[2]診斷DR。

1.2.5下肢周圍神經感覺閾值檢查及DPN診斷標準：采用Footscan 0.5 m平板系統對研究對象行震動感覺閾值檢測, 包括踝反射、震動感覺閾值、10 g尼龍絲觸壓覺、溫度覺、針刺痛覺等。DPN臨床診斷標準[3]：①神經病變癥狀：遠端對稱性的疼痛、麻木、針刺感等，排除其他需鑒別診斷的周圍神經病變病史；②神經病變體征：踝反射、溫度覺、針刺痛覺、振動覺、壓力覺, 以上五項檢查中任一項呈陽性；③有DPN的癥狀和體征或無DPN癥狀但合并2個體征陽性，臨床診斷為DPN。

1.2.6BMD測定及OP診斷標準：使用DXA骨密度測定儀(美國 GE Lunar DPX Prodigy)測量研究對象腰椎L1～4、股骨頸及股骨BMD，單位為g/cm2，通過DXA軟件評估各部位T值。OP診斷標準參考WHO推薦標準[4]：T值≥-1為正常，-2.5

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 基本情況

本次研究共選取457例T2DM患者，其中女性205例(44.9 %)，男性252例(55.1%)；年齡為50～88歲，平均年齡為(62.64±8.75)歲[女性為(63.17±8.49)歲，男性為(62.21±8.95)歲]，糖尿病病程3個月～40年，平均病程為(11.48±7.18)年。按是否合并糖尿病微血管病變 (DN、DR、DPN)分為兩組：A組160例(無糖尿病微血管病變)、B組297例(合并糖尿病微血管病變)。共檢出骨量正常189例(41.4%)，骨量減少192例(42.0%)，骨質疏松癥76例(16.6%)。

2.2 兩組臨床資料的比較

比較兩組的性別、年齡、DM病程、Cr，差異有統計學意義(P<0.05)，其中B組的年齡、DM病程、Cr偏高，比較兩組間的BMI、WHR、血壓、吸煙、飲酒、HbA1c、ALT、TG、TC，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般臨床資料的比較

2.3 兩組各部位骨密度的比較

與A組比較，B組腰椎L1～4、股骨頸及股骨BMD、T值、Z值均偏低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組各部位骨密度的比較

2.4 兩組骨代謝指標的比較

與A組比較，B組β-CTX、PINP、N-MID偏高，24 h尿Ca和25(OH)D3偏低，差異有統計學意義(P<0.05)，B組P、PTH、ALP偏高及Ca偏低，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組骨代謝指標的比較

2.5 研究人群OP患病相關因素的比較

單因素分析結果顯示，性別、年齡、吸煙、飲酒、BMI、糖尿病微血管病變與OP患病有相關性(P<0.05)，見表4。經二分類多元Logistics回歸分析結果顯示，絕經后女性、年齡≥65歲、BMI<24 kg/m2、吸煙、糖尿病微血管病變是OP患病的危險因素(P<0.05)，見表5、表6。

表4 OP患病相關因素的比較[n(%)]

表5 變量賦值表

表6 OP影響因素的二分類多元Logistics回歸分析(n=457)

3 討論

隨著社會的發展和人們生活方式的改變，DM和OP已成為常見的公共衛生問題，嚴重危害人類健康。OP是一種以骨量減少、骨顯微結構退化為特征，以致骨強度下降而增加骨折危險的全身性骨骼系統疾病，目前DXA骨密度儀測定BMD是臨床上診斷OP的常用手段[5]。本研究結果顯示，B組(糖尿病微血管組)腰椎L1～4、股骨和股骨頸BMD、T值、Z值均偏低，OP患病率為20.9 %，是A組(無微血管病變組)的2.156 倍，組間骨密度的比較存在年齡、性別、糖尿病病程的影響。各單因素分析結果顯示，性別、年齡、吸煙、飲酒、BMI、糖尿病微血管病變與OP患病存在相關性。經二分類多元Logistics回歸分析結果顯示，絕經后女性、年齡≥ 65歲、BMI< 24 kg/m2、吸煙、糖尿病微血管病變是OP患病的危險因素。Oikawa等[6]的研究發現，糖尿病微血管病變會導致骨局部組織的血供分布及神經營養障礙，骨小梁缺血缺氧。隨著糖尿病微血管病變的發生、發展，糖尿病患者因1-a羥化酶活性降低[7]、鈣磷代謝紊亂[8]、繼發性甲狀旁腺功能亢進[9]、視力受損[10]、肌肉力量減弱[11]等影響骨代謝導致BMD下降，使得OP患病率增高，均在本研究結果中予以證實。

骨代謝包括骨形成和骨吸收，分別由成骨細胞和破骨細胞完成，當破骨細胞活性大于成骨細胞時，骨量減少，骨密度下降，OP患病風險高。研究[12]表明骨代謝指標可高度特異且靈敏地反映骨形成和骨吸收狀態，并常用于OP治療效果的判斷。骨代謝指標是骨骼在重塑過程中的產物，包括骨形成標志物和骨重吸收標志物。本研究檢測的骨代謝指標包括β-CTX、 PINP、N-MID、25(OH)D3、ALP。PINP是由成骨細胞合成分泌，可反映合成的I型膠原水平，是骨形成標志物，PINP升高提示I型膠原的合成速率加快，骨形成活躍[13]；β-CTX是I型膠原纖維進一步分解的產物，是骨吸收標志物，當破骨細胞活性增強時, I型膠原纖維降解增多，β-CTX升高[14]；PINP和β-CTX是國際骨質疏松基金會推薦使用的骨代謝指標[15]；N-MID是成骨細胞合成及分泌的一種非膠原骨蛋白，是骨形成標志物，當骨轉換率越快，N-MID越高[16]；25(OH) D3是主要的維持骨代謝及鈣穩態的活性維生素D，可促進小腸粘膜對鈣的吸收[17]；血清中ALP是評價骨形成和骨重建的常用生化指標，當骨轉換率增高時，ALP升高[18]；PTH是由甲狀旁腺分泌，具有調節機體鈣磷代謝水平并維持血Ca、P水平的作用[19]。當機體血Ca不足時，可刺激PTH分泌,高水平PTH可增加破骨細胞的活性，促進骨吸收，降低BMD。

本研究結果顯示，在生化指標方面，B組患者血清中Ca偏低、P和PTH偏高；在骨代謝指標方面，B組β-CTX、PINP、N-MID、ALP偏高，25(OH)D3偏低。與Zhong等[20]的研究結果一致，表明T2DM合并微血管病變時骨代謝呈現亢進狀態，骨形成標志物和骨吸收標志物均升高，處于高骨轉換水平。其次T2DM合并微血管病變時PTH偏高，繼發性甲狀腺旁腺功能亢進，破骨細胞活性大于成骨細胞活性，骨吸收作用強于骨形成[21]，所以T2DM患者合并微血管病變時骨量減少，骨密度下降，OP患病風險增加。

綜上所述，糖尿病微血管病變可引起骨轉換加快、骨量丟失加重、OP患病風險高，與陳巧云等[22]的研究結果一致。加強對糖尿病相關骨質疏松癥的認識和健康教育，定期篩查糖尿病微血管并發癥，及時給予有效的干預和治療，對預防OP具有十分重要的意義。