羥丙甲纖維素空心膠囊對制劑溶出的影響因素研究

劉松林，劉國攀，王愛東*

（1.安徽黃山膠囊股份有限公司，安徽旌德 242600；2.香港城市大學，中國香港 999077；3.黃山學院，安徽黃山 245041）

膠囊劑是一種重要的固體制劑，膠囊劑的載體是空心膠囊，2020版《中國藥典》登載四種空心膠囊的囊材，除傳統明膠空心膠囊外，還有羥丙甲纖維素空心膠囊、普魯蘭多糖空心膠囊和羥丙基淀粉空心膠囊[1]。目前市場上絕大部分空心膠囊都是用明膠為原料生產的，明膠囊材自生有凍點，溶于熱水等特性，因此在生產空心膠囊時，不需要加凝膠劑，膠液在膠囊模具上就能凝固成型，通過烘干、脫模、切割和套合形成空心膠囊。而能成膜的材料中如果自身沒有凍點，膠液在模具上不能凝固，因此必須加凝膠劑和助凝劑，使模具蘸膠后，膠液在模具上凝固成型。

近幾年羥丙甲纖維素空心膠囊的市場占有率持續上升，羥丙甲纖維素空心膠囊的配方和生產工藝也在不斷改進，市場上出現不加凝膠劑和助凝劑的新型羥丙甲纖維素膠囊[2]。為了研究不同處方和工藝的羥丙甲基空心膠囊崩解和溶出的差別，選擇四種不同的處方和工藝產品樣品1～樣品4，考察其在四種介質中的溶出度曲線和崩解時限。通過四種溶出曲線來做基礎研究。因此分別從空心膠囊的崩解時限和膠囊制劑的溶出率兩個方面對其進行檢測：對每種介質的影響因素的檢測，通過檢測數據分析，找出羥丙甲纖維素空心膠囊的崩解時限及膠囊制劑與不同介質之間的關系，為了降低羥丙甲纖維素膠囊制劑帶來的質量風險，在做膠囊劑一致性評價需要的工藝或處方對藥物相容性是否產生負面影響，為相關研究人員供參考。

1 實驗方法

1.1 崩解時限和溶出度檢測溶劑配制

崩解時限和溶出度檢測要求在四種介質中進行對比分析，方法按《中國藥典》2020版（0921）崩解時限檢查法[2]檢測及以阿莫西林為代表制劑檢測溶出檢測（通則 0931第一法）[3]。

四種介質分別是：

①pH為1.2 溶液：取鹽酸9mL加水至1 000mL，搖勻后既得pH為1.2水溶液。

②pH為4.5醋酸-醋酸銨緩沖液：取醋酸銨7.7g，加水50mL 溶解后，加冰醋酸6mL與適量的水配成100mL，即得pH為4.5 醋酸-醋酸銨緩沖溶液。

③水：通過本品為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水，不含任何添加劑。

④pH為6.8磷酸鹽緩沖液（含胰酶）：取磷酸二氫鉀6.8g，加水500mL使溶解，用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH至6.8，另取胰酶10g，加水適量使溶解，將兩液混合后加水稀釋 至1 000mL，即得pH為6.8含胰酶磷酸鹽緩沖溶液。

1.2 崩解時限檢測方法

崩解是指在規定的時間內，口服固體制劑在規定條件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應全部通過篩網。羥丙甲纖維素空心膠囊作為固體口服制劑崩解時限是關鍵性的質量指標，它直接影響膠囊劑在人體胃部的崩開時間及人體吸收的生物利用度。檢測方法取羥丙甲纖維素空心膠囊6粒，裝滿滑石粉，照崩解時限檢查法（通則0921）膠囊劑項下的方法，在全自動崩解儀上加擋板進行檢查，各粒均應在10min內全部崩解。

1.3 溶出度與釋放度檢測方法

以阿莫西林藥粉0.25g填充膠囊，按照溶出度與釋放度測定法（通則 0931第一法），以水900mL為溶出介質，轉速為100r/min，經45min時，在溶出取樣收集系統取溶液適量，濾過，精密量取續濾液適量，用水定量稀釋制成每1mL中約含阿莫西林（按C16H19N3O5S 計）130μg 的溶液，按紫外-可見分光光度法（通則0401），波長調整至272nm處測定吸光度；另取裝量差異項下的內容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當于平均裝量），按標示量加水溶解并定量稀釋制成每1mL中約含130μg的溶液，濾過，取續濾液，作為對照溶液，同法測定，計算每粒的溶出量，限度為80%為合格。

1.4 儀器

XSE204電子天平（梅特勒–托利多上海儀器有限公司；NDJ-5ST旋轉氏黏度計（上海尼潤智能科技有限公司）；ZB-3A全自動崩解儀（天津市天大天發科技有限公司）；RC808D溶出試驗儀（天津市天大天發科技有限公司），RZQ-8K溶出取樣收集系統（天津市天大天發科技有限公司）；752紫外可見分光光度計（上海菁華科技儀器有限公司）。

1.5 試劑

滑石粉（藥用級，上海奉賢八字石粉廠），阿莫西林藥粉（規格0.25g，批號20190302，山東淄博新達制藥有限公司），鹽酸（分析純，西隴科學股份有限公司），醋酸銨（分析純，國藥集團化學試劑有限公司），冰醋酸（分析純，國藥集團化學試劑有限公司），磷酸二氫鉀（分析純，國藥集團化學試劑有限公司），氫氧化鈉（分析純，國藥集團化學試劑有限公司），胰酶（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）等。

1.6 實驗用羥丙甲纖維素空心膠囊

根據市售的處方和工藝不同，遴選具有代表性的四種膠囊，膠囊型號選型均是2#，分別充填滑石粉和阿莫西林藥粉。四種羥丙甲纖維素空心膠囊其工藝和處方分別是：

樣品1是傳統的羥丙甲纖維素空心膠囊處方和工藝[4]，先把羥丙甲纖維素按1∶4加純化水加熱溶解，用卡拉膠為凝膠劑，按一定的比例稱取卡拉膠，把卡拉膠加水高溫溶解，溶解好的卡拉膠再加到羥丙甲纖維素溶液內，邊加邊攪拌，為提高溶液的固化作用，再按一定比例添加助凝劑，使羥丙甲纖維素溶液能在膠囊模具上凝固成型，再烘干脫模切割套合形成空心膠囊（批號190815，全透明2#膠囊）。

樣品2是傳統的羥丙甲纖維素空心膠囊處方和工藝[5]，先把羥丙甲纖維素按1∶4加純化水加熱溶解，用結冷膠為凝膠劑，按一定的比例稱取結冷膠，把結冷膠加水高溫溶解，溶解好的結冷膠再加到羥丙甲纖維素溶液內，邊加邊攪拌，為提高溶液的固化作用，再按一定比例添加助凝劑，使羥丙甲纖維素溶液能在膠囊模具上凝固成型，再烘干脫模切割套合形成空心膠囊（批號191025果綠淺綠2#膠囊）。

樣品3是一種新型的羥丙甲纖維素空心膠囊處方和工藝[6-7]，不用卡拉膠或結能膠為凝膠劑，不加助凝劑，通過羥丙甲纖維素的熱凝溫度的特性，采取特殊工藝處理使羥丙甲纖維素溶液能在膠囊模具上凝固成型，再烘干脫模切割套合形成空心膠囊（法國產，批號是200521全乳白2#膠囊）。

樣品4是一種新型的羥丙甲纖維素空心膠囊處方和工藝[8]，不用卡拉膠或結能膠為凝膠劑，不加助凝劑，是通過羥丙甲纖維素能溶于丙酮和水，乙醇和水的特性，采取特殊工藝處理使羥丙甲纖維素溶液能在膠囊模具上凝固成型，再烘干脫模切割套合形成空心膠囊（黃山膠囊專利產品，RD200930全乳白2#膠囊）。

2 檢測項目

2.1 裝量差異

按2#羥丙甲纖維素空心膠囊內容物的裝量一致進行檢測；內容物按藥典規定選滑石粉，四種膠囊均充填0.5g/粒，充填阿莫西林藥粉按市售0.25g/粒規格。每粒膠囊充填后放在XSE204電子天平上進行稱重，按2020版藥典規定裝量在0.3g以上允許±10%，0.3g以下允許在±7.5%的范圍稱重。

2.2 崩解時限檢測

取上述已裝好滑石粉膠囊6粒，按照崩解時限檢查法（通則0921）膠囊劑項下的方法，在全自動崩解儀上加擋板進行檢查，各粒均應在15min內全部崩解。

2.3 溶出度與釋放度檢測

以阿莫西林藥粉0.25g填充膠囊，按溶出度與釋放度測定法（通則 0931第一法），在四種溶出介質，在900mL中分別檢測，轉速為100r/min，經45min時，在溶出取樣收集系統取溶液適量，濾過，精密量取續濾液適量，用水定量稀釋制成每1mL中約含阿莫西林（按C16H19N3O5S 計）130μg 的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），波長調整至272nm處測定吸光度；另取裝量差異項下的內容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當于平均裝量），按標示量加水溶解并定量稀釋制成每1mL中約含130μg的溶液，濾過，取續濾液，作為對照溶液，同法測定，計算每粒的溶出量。

3 結果與討論

3.1 處方不同和工藝不同對崩解時限影響

裝滑石粉按《中國藥典》2020版0921 崩解時限檢查法檢測，以6粒為一組，檢測3次，并以破殼和全部溶化來統計時間（時間折算為分鐘），其結果不一樣。樣品1在pH為6.8破殼和溶化時間長，樣品2在pH為1.2破殼和溶化時間長。但樣品3和樣品4在四種溶出介質中溶出比較快，具體的數據見表1。

表1 處方和工藝不同的膠囊在不同的介質破殼和溶化時間檢測數據 （x-±SD n=3）

如圖1 所示，樣品1 在pH為6.8介質中破殼時間超過15min，不合格，樣品2在pH為1.2介質中破殼時間超過15min，也不合格，其余樣品在不同介質中均合格。

圖1 膠囊在不同介質中破殼時間

膠囊在不同介質中的溶化時間如圖2所示，和破殼時間趨勢一致，樣品1在pH為6.8介質和樣品2在pH為1.2介質中超過15min，不合格，樣品3和樣品4在四種介質中破殼時間均合格。

圖2 膠囊在不同介質中溶化時間

3.2 處方不同和工藝不同對溶出度影響

裝阿莫西林藥粉按《中國藥典》2020版照溶出度與釋放度測定法（通則0931第一法），每組6粒，檢測3組，并對照計算溶出率來統計時間。樣品1在pH為6.8溶出率低，偏差大，不合格，樣品2在pH為1.2溶出率低，偏差大，不合格。但樣品3和樣品4在四種溶出介質中溶出都在90%以上并且偏差小，具體的數據見表2。

表2 處方和工藝不同的膠囊在不同介質溶出率變化（±SD n=3）

樣品1在pH為6.8介質中溶出度為40.2%，樣品2在pH為1.2介質中溶出度32.8%，不合格，樣品3和樣品4 在四種介質中溶出度均合格。說明凝膠劑和工藝技術對羥丙甲空心膠囊的溶出度和崩解時限均有影響。

4 結論

通過研究不同工藝和處方的羥丙甲空心膠囊在不同介質中的崩解時限和溶出度，發現使用卡拉膠為凝膠劑和使用結冷膠作為凝膠劑的膠囊空心膠囊樣品1和空心膠囊樣品2分別在pH為6.8和pH為1.2崩解和溶化慢，不能滿足藥典規定。而沒有使用結冷劑和凝膠劑的經過特殊工藝處理的空心膠囊樣品3 和空心膠囊樣品4在崩解時限和溶出度方面符合藥典規定。通過對影響羥丙甲空心膠囊崩解時限和膠囊劑溶出的主要因素分析，對破解羥丙甲纖維素空心膠囊的處方和工藝及不同的處方和工藝所帶來的崩解及溶出的影響，對藥企的新產品開發和仿制藥的一致性評價有一定的參考價值。