40例嬰兒巨細胞病毒性肺炎的臨床分析

楊家勇 于力 翁志媛

廣州醫科大學附屬廣州市第一人民醫院兒科 511400

人巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是一種因人CMV感染導致的疾病，在世界范圍內均有發生。我國一般人群感染率為86%～96%，嬰幼兒期為60%～80%，近幾年發病率越來越高，原發感染多發生于嬰兒時期，肝臟和肺臟是嬰兒CMV感染的重要靶器官，尤其早期癥狀缺乏特異性，故容易導致CMV肺炎，CMV肺炎可表現為發熱、咳嗽、喘息為主要表現的呼吸道感染癥狀，一半左右的患兒有生長發育落后、心臟畸形和聽力、視力、腦損害等并發癥，嚴重影響患兒未來的生長發育和生活質量［1］，若沒有得到及時的針對性治療，嚴重影響嬰兒健康，甚至危及生命，CMV也是嬰兒致畸的一種重要病原體。因此早期識別、診斷人CMV感染至關重要。在對癥支持治療基礎上聯合應用更替洛韋是臨床治療CMV肺炎的主要方案，國內外對CMV感染大部分應用更昔洛韋（一種抗DNA病毒的新藥物）治療，且治療效果佳，不良反應少［2］。本文對2015年10月至2020年1月本院南沙分院收治的40例嬰兒CMV肺炎的臨床資料進行回顧性分析，目的為通過本次臨床評價，加強臨床兒科醫師對該病的進一步認識，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年10月至2020年1月本院南沙分院兒科及新生兒科收治的40例CMV肺炎患兒為研究對象。年齡在21 d～7個月；男20例，女20例。診斷標準：40例患兒均符合《諸福棠實用兒科學》（第8版）［3］CMV感染及CMV肺炎的診斷標準；符合中華醫學會兒科學分會感染消化學組《兒童巨細胞病毒性疾病診斷和防治的建議》［4］中的臨床診斷并合并嚴重的一種或多種其他臟器損害，故40例均為重癥嬰兒CMV肺炎。

1.2 臨床診斷標準 （1）臨床表現：以發熱、咳嗽、呼吸困難、喘息、氣促等為主的臨床表現，伴或不伴有肺部干、濕性啰音等，胸部正位片或CT檢查提示肺炎；（2）實驗室診斷CMV感染，需至少具備其中之一：①血清CMV-免疫球蛋白M（IgM）陽性，②血清CMV-DNA熒光定量陽性（DNA定量＞500拷貝/ml）。排除標準：（1）如重度營養不良、生長發育遲緩等嚴重的基礎疾病；（2）有血或痰細菌培養陽性，血清肺炎支原體或肺炎衣原體抗體陽性、呼吸道相關病毒抗原陽性等感染者。

本研究得到本院醫學倫理委員會批準，批準號：K-2021-011-02，并全部告知研究對象監護人簽署知情同意書。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集 采用回顧性分析的方法，對40例確診的患兒分別收集下列臨床資料。（1）基本資料：年齡、性別及發病季節等基本資料。（2）臨床表現：發熱、咳嗽、喘息及呼吸困難等，肺部體征：是否有干濕啰音。（3）實驗室檢查：①血常規指標，包括白細胞計數（WBC）、單核細胞數比例（M）、血小板計數（PLT）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞總數（RBC）、中性粒細胞數絕對值（N#）等；②肝功能指標，包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、α-羥丁酸脫氫酶（GGT）、總膽汁酸（TBA）、乳酸脫氫酶（LDH）等；③免疫學指標，采用酶聯免疫吸附實驗（ELISA）檢查血清CMV-IgM、IgG，并入院時同時采用熒光定量聚合酶鏈反應檢測患兒血清CMV-DNA（DNA定量＞500拷貝/ml）；④影像學檢查，35例完善肺部X片和5例完善胸部CT，并完善頭顱MR及腦干聽覺誘發電位、視網膜病變篩查等，以評估患兒可能出現的后遺癥，如有出現并做好定期隨訪。治療期間每周復查血常規及肝功能檢查，以觀察藥物可能出現的不良反應及判斷治療效果。出院前復查血CMV-DNA定量和血CMV-IgM抗體檢測。

1.3.2 治療方法 40例臨床確診病例均符合重癥CMV肺炎診斷標準，故在給予基本的對癥治療如止咳化痰、霧化平喘等前提下，均給予更昔洛韋抗病毒治療，抗病毒治療的應用指征符合中華醫學會兒科學分會感染消化學組《兒童巨細胞病毒性疾病診斷和防治的建議》［4］。使用注射用更昔洛韋（商品名悅康韋高，規格0.25 g/支，產品批號13890601YA，悅康藥業集團有限公司）治療，以5 mg/（kg·次）為起始劑量，間隔12 h靜脈滴注1次，每次時間不小于1 h，待病情穩定后改為每日1次，療程1～2周；嚴重病例療程可至3～4周。治療期間定期復查血常規及肝功能。

1.3.3 療效評價 ①顯效：所有臨床表現和體征完全消失，胸片未見明顯異常，實驗室檢查及病原學均正常；②有效：大部分臨床表現和體征減輕顯著，胸片炎癥吸收明顯，實驗室檢查、病原學大部分恢復正常；③無效：患兒臨床癥狀和體征未見明顯改善，胸片炎癥未見吸收，實驗室檢查、病原學未見明顯改善。總有效率＝（顯效例數＋有效例數）/總例數×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，計數資料率（%）表示，正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗，非正態分布的計量資料以M（P25，P75）形式表示，采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基本資料 40例CMV肺炎的患兒中，男性20例（50.0%），女性20例（50.0%），男女比例為1∶1。年齡分布：最小的患兒為21 d，最大的月齡為7個月，主要分布為小于30 d有2例（5.0%）、1～6個月有37例（92.5%）、大于6個月有1例（2.5%）。季節分布：40例患兒中，春季（3—5月）有5例（12.5%）、夏季（6—8月）有12例（30.0%）、秋季（9—11月）有13例（32.5%）、冬季（12—2月）有10例（25.0%）。這說明男女性別無明顯差異，且各個年齡均可發病，主要分布在6個月以內，每年各個季節均可發病，但季節分布主要為夏秋冬季節，春季少見。

2.2 臨床表現 40例CMV肺炎的嬰兒中，臨床表現主要為發熱、咳嗽、喘息，少數伴有呼吸困難，及伴大部分肺部聽診可聞及啰音等癥狀和體征，其中表現為咳嗽38例（95.0%）、發熱6例（15.0%）、喘息10例（25.0%）、呼吸困難5例（12.5%）；40例中肺部聽診可聞及啰音有17例（42.5%），其中聞及濕啰音的有8例（20.0%），干啰音為3例（7.5%），干濕啰音為6例（15.0%）；給予上述治療7～14 d后，體溫基本正常，咳嗽和喘息明顯好轉，2周肺部體征明顯改善。

2.3 實驗室檢測 對比患兒治療前后的WBC、M、PLT、ALT、AST及TBil、GGT、TBA、LDH等指標，均明顯改善，患兒治療前后WBC、M、PLT、ALT、AST及TBil、TBA、GGT、LDH等指標差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1、2。

表1 40例嬰兒巨細胞病毒性肺炎治療前后血常規結果的比較（±s）

表1 40例嬰兒巨細胞病毒性肺炎治療前后血常規結果的比較（±s）

注：WBC為白細胞計數；M為單核細胞數比例；PLT為血小板計數；Hb為血紅蛋白；RBC為紅細胞總數；N#為中性粒細胞絕對值

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表2 40例嬰兒巨細胞病毒性肺炎治療前后肝功能結果的比較[M（P25，P75）]

2.4 血CMV-DNA定量變化及血CMV-IgM抗體轉陰率的比較 本研究中40例患兒治療前血CMV-DNA定量為（12.400±7.030）×103拷貝/ml，血CMV-IgM抗體全部陽性，陽性率100%；治療后血CMV-DNA定量明顯下降至（0.058±0.021）×103拷貝/ml，血CMV-DNA定量通過治療后顯著降低（t＝11.079 2，P＜0.05），血CMV-IgM抗體38例轉陰，轉陰率為95.0%，只有2例仍為陽性，占比5.0%，此2例CMV肺炎的抗體雖然仍是陽性，但臨床癥狀基本上好轉，肺部體征也完全吸收，予出院后門診隨訪。

2.5 影像學檢查 40例患兒中有35例完善胸片和5例完善胸部CT檢查；表現為雙側肺紋理增粗伴斑片樣改變（圖1）或支氣管樣變的有14例（35.0%），間質性肺炎改變的有25例（62.5%）（圖2），胸腔積液的有2例（5.0%），肺實變的有2例（5.0%）；40例中有16例完善頭顱核磁共振檢查，9例檢查結果未見明顯異常；提示雙側額顳部腦外間隙增寬的有6例（圖3），1例為右側小腦半球小斑片樣異常信號；19例完善腦干聽覺誘發電位檢查，17例結果未見明顯異常，異常的患兒有2例，均提示波幅潛伏期延長或重現性較差；10例完善視網膜病變篩查，正常的有9例，異常的為1例，表現為視網膜血管化完全伴視網膜少量出血。

圖1 肺部平片表現：雙側肺紋理增粗伴斑片樣改變

圖2 肺部CT影像學表現：間質性肺炎改變

圖3 頭顱MR表現：雙側額顳部腦外間隙增寬

2.6 治療效果 40例CMV肺炎中，有25例患兒治療顯效，占比為62.5%，12例有效，占比為30.0%，3例無效，占比為7.5%，總有效率為92.5%。

2.7 不良反應 40例患兒治療期間每周復查血常規和肝功能予監測更昔洛韋使用后可能出現的不良反應，治療期間出現1例白細胞減少和1例血小板減少，不良反應發生率為5.0%（2/40）。經對癥治療后，患兒不良反應均好轉，未發生嚴重不良反應。

3 討 論

在皰疹病毒家族中，人CMV是基因組中最大的，因為它可以編碼200多種蛋白質，其裂解復制增殖的能力不強，周期較長，除形成核內包涵體，還具備引發核周和細胞質包涵體產生和細胞腫脹的特性，并因此得名。根據表型異質性和基因組的不同，人們發現人CMV有多種病毒株，其病毒株之間存在一定的抗原變異，具有臨床重要意義，人類作為其最主要的宿主，因此其宿主范圍較窄，且尚無感染動物模型［5］。人CMV感染可導致人相關內臟疾病，比如導致單核細胞增多癥，約1%的嬰兒先天性感染中CMV占有很高的比例，其最常見的危害有間質性肺炎、肝炎、胃腸炎、視網膜炎等，可單個受累，也可多個臟器同時受累［6］。人CMV在健康人群中一般無明顯癥狀，但在嬰兒具有廣泛流行性，并極易導致肺部、肝臟器官的損害，也可累及消化道、腎臟、血液、腦部及聽覺器官等多個臟器［7］，其臨床癥狀表現不一，嚴重程度不一，嚴重患兒可因并發癥或肝硬化導致死亡［8］。對于免疫力本就低下的嬰兒，其感染CMV后臨床癥狀不典型，很難做到早期發現、早期診斷、早期治療，故導致大部分嬰兒錯過最佳治療時機而出現較多并發癥，嚴重危及患兒生命安全。隨著全世界對CMV感染嬰兒研究越來越深入，科學檢驗水平不斷提升，已明確CMV感染成為嬰兒期病毒性肺炎最主要的病原體。

普遍認為CMV肺炎的臨床表現缺乏特異性，很難與其他病毒性肺炎和細菌性肺炎相區別，而導致誤診漏診。經過對40例CMV肺炎的臨床分析，總結了CMV肺炎的臨床表現，除具備一般肺炎癥狀外，還有以下特點：特別好發于6個月以內；呼吸道癥狀以咳嗽為主，咳嗽多為干咳、痙攣性咳嗽，可有喘息但多不重，伴或不伴發熱，肺部體征可不明顯，部分患者聽診可有濕啰音伴哮鳴音。胸片或CT大部分表現為雙肺支肺炎樣變，少數表現為滲出、實變，與柯創宏等［9］報道一致。故因此，但嬰兒肺部平片或CT表現為肺實變或胸腔積液等時需特別注意CMV感染的風險。此外，對40例患兒的一般基礎資料分析時發現男女發病各占一半，但因而本次研究樣本量少，但目前無相關文獻報道，需進一步增加樣本量和加強研究來論證；而本次研究提示夏秋冬季節是嬰兒CMV肺炎好發季節，與研究報道春季發病比例最高、其余3季分布較低相反，故說明嬰兒CMV肺炎受年齡、季節和社會經濟水平及地域等諸多因素影響。國內外研究報道認為嬰兒CMV感染與父母文化程度、居住環境有關［10-11］。

此外，40例患兒中有16例合并有肝功能損害，進一步說明肝是除肺部以外最常見的受累器官［12］，部分患兒除肝肺外還可以合并血液、心臟和腦等多器官系統損害；本次研究中，完善頭顱核磁共振檢查發現有6例表現為雙側額顳部腦外間隙增寬，1例為右側小腦半球小斑片樣異常信號；腦干聽覺誘發電位異常的患兒有2例，均提示波幅潛伏期延長或重現性較差；視網膜病變篩查異常的為1例，表現為視網膜血管化完全伴視網膜少量出血，其主要原理是病毒直接侵犯腦組織，導致組織供血不足及結構改變，故對于CMV感染的患兒需常規完善上述3項檢查，目的在于明確是否有CMV感染的并發癥和后遺癥，對結果異常的患兒采取早期干預、定期復查和隨訪評估，最后到達避免和減少神經系統后遺癥的發生［13］。本次研究使用血清CMV-DNA或者血清CMV-IgM來檢測巨細胞，因為這兩種檢測方法除操作簡單外，結果還比較準確［14］，對于一些胸部平片和臨床癥狀不明顯的患兒，結合上述檢測可以減少誤診，使患兒得到及時有效的診治，對于高度疑似CMV感染的患兒必須要進行上述兩種檢測方法，同時行胸部CT檢查，可以得到對疾病全面的分析及進一步診治。

近幾年國內外使用更昔洛韋治療CMV肺炎［15］，該藥一方面通過有選擇性地抑制病毒的DNA聚合酶，進而導致其合成受阻，另一方面其可直接進入病毒體內，抑制病毒DNA的復制和延伸減慢［16］。通過本文的臨床分析，更昔洛韋對嬰兒CMV肺炎的治療效果佳［17］，安全系數高，藥物不良反應極少，可推薦作為治療嬰兒CMV肺炎的首選藥物。本研究中40例CMV肺炎在一般對癥治療的基礎上，均給予注射用更昔洛韋抗病毒治療，發現更昔洛韋可以迅速降低血漿中CMV-IgM和CMV-DNA，并使血常規及肝功能等異常指標改善明顯，在治療5～7 d后體溫基本正常，咳嗽、喘息明顯好轉，2周肺部體征明顯改善。40例CMV肺炎中，有25例患兒治療顯效，占比為62.5%，12例有效，占比為30.0%，總有效率為92.5%，3例無效，占比為7.5%；且40例患兒治療期間僅出現2例不良反應，1例出現白細胞減少，1例出現血小板減少，給予對癥處理后全部很快恢復正常，從而進一步證實更昔洛韋治療CMV肺炎的良好臨床療效，無明顯不良反應，安全系數高，值得臨床推廣使用，但是在治療期間仍需要定期復查血常規和肝功能等。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。