雙重抗神經節苷脂抗體陽性患者臨床特征分析

章娟娟 周 農 汪 凱 田仰華

神經節苷脂是一種主要存在于神經組織細胞膜中的鞘糖脂，含有一個神經酰胺和幾個寡糖鏈(含唾液酸)，根據所含唾液酸分子數目不同分為GM、GD、GT和GQ，根據己糖的數目和位置分為GM1、GD1b、GT1a、GQ1b等。神經節苷脂抗體與多種神經系統免疫病相關，與自身免疫介導的吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome,GBS)的關系最為密切，不同的抗體類型與不同GBS亞型相關。急性運動軸索性神經病(acute motor axonal neuropathy,AMAN)與抗GM1、GM1b、GD1a等抗體有關，Miller-Fisher綜合征(Miller-Fisher syndrome,MFS)與抗GQ1b抗體有關，咽-頸-臂乏力(pharyngeal-cervical-brachia, PCB)與抗GT1a抗體升高有關,抗GD1b抗體容易引起共濟失調。GBS病前感染類型與臨床表型和抗神經節苷脂抗體也密切相關。空腸彎曲菌、巨細胞病毒和肺炎支原體等是GBS病前感染的主要病原體，其中，空腸彎曲菌與抗GM1、GD1a、GT1a抗體有關，多表現為AMAN；巨細胞病毒與抗GM2抗體、急性炎性脫髓鞘性多發神經根神經病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,AIDP)有關。抗神經節苷脂抗體還出現在運動神經元病、多灶性運動神經病等疾病中。此外，一些病例出現了2種及2種以上抗神經節苷脂抗體陽性的情況，其多種抗體同時陽性的臨床特征和發生機制有待討論。本文回顧分析了抗神經節苷脂抗體陽性患者的臨床資料，重點探討雙重抗神經節苷脂抗體陽性患者的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年12月至2020年11月收治于安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科的腦脊液或血清抗神經節苷脂抗體陽性患者23例，回顧性分析患者的臨床資料。患者中，男性15例，女性8例，年齡22～78歲，平均(51.70±15.12)歲。23例患者中，單一抗神經節苷脂抗體陽性14例(60.87%)，其中8例診斷GBS，包括AMAN 2例，急性運動感覺軸索性神經病(acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN)1例，MFS 2例；另6例分別為慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,CIDP)2例，運動神經元病2例，多灶性運動神經病和急性播散性腦炎各1例。雙重抗體陽性9例(39.13%)，其中5例診斷GBS，包括AIDP、AMSAN、AMAN、MFS各1例；另4例分別為運動神經元病2例，CIDP 2例。

1.2 方法 所有患者均采集血清或腦脊液，標本送往歐蒙實驗室,使用歐蒙印跡法試劑盒(EUROIMMUN AG公司，德國)檢測GM1、GM2、GM3、GM4、GD1a、GD1b、GT1a、GQ1b抗體，根據抗原著色帶的信號強度參考標準陽性對照條帶進行結果判定。

2 結果

2.1 抗神經節苷脂抗體譜檢測結果 23例患者中，抗GQ1b抗體陽性5例，其中合并其他抗體3例；抗GD1b抗體陽性5例，合并其他抗體4例；抗GM3抗體陽性4例，合并抗GM4抗體3例，合并抗GD1a抗體1例；抗GM1抗體陽性11例，合并抗GD1b抗體1例。

2.2 臨床表現及輔助檢查 14例單一抗體陽性者中，男性9例，女性5例，年齡22～78歲，平均(47.36±15.00)歲。其中，8例有前驅感染或疫苗接種史；13例肢體無力和腱反射減弱/消失，8例感覺減退，7例球麻痹，3例眼球活動障礙或視力下降，6例有根痛癥狀，4例有疼痛癥狀，1例呼吸肌麻痹；5例腦脊液蛋白-細胞分離；13例行肌電圖檢查者，中6例軸索損害，2例脫髓鞘病變合并軸索損害，2例有廣泛的自發電位，1例有運動神經傳導阻滯，1例感覺神經完全損害，1例未見異常。

抗GQ1b抗體陽性者中，2例單一抗體陽性者臨床表現符合抗GQ1b抗體綜合征，有腱反射減弱、球麻痹、視物模糊和/或眼球活動障礙等癥狀，其中1例合并面癱和瞳孔改變；3例抗體重疊者僅1例合并抗GT1a抗體者眼球活動障礙，符合抗GQ1b抗體綜合征，另2例合并抗GD1b抗體者僅有肌無力和/或感覺障礙，未出現眼球活動障或球麻痹，分別診斷為AMSAN和AMAN，見表1。因此，部分抗GQ1b抗體合并其他抗體陽性者未表現抗GQ1b抗體對應的眼外肌麻痹、共濟失調等典型癥狀。

抗GD1b抗體陽性者中，1例單一抗體陽性者表現為肌無力、感覺障礙、腱反射減弱、球麻痹、根痛和呼吸肌麻痹；4例雙重抗體陽性者中，3例肢體無力和/或感覺障礙，3例運動神經軸索損害，無一例患者出現共濟失調，其中1例合并抗GD2抗體陽性者呼吸肌麻痹,見表1。因此，本文報道的抗GD1b抗體合并其他抗體陽性者出現了不常見的運動神經軸索損害，未表現抗GD1b抗體相關的共濟失調。

抗GM3抗體陽性者中，2例合并抗GM4抗體陽性者表現為肌無力、肌萎縮和腱反射亢進，結合肌電圖和疾病進展，診斷運動神經元病；另1例合并抗GM4抗體陽性者表現為感覺障礙和腱反射減弱，肌電圖提示感覺和運動神經脫髓鞘病變，診斷AIDP；1例合并抗GD1a抗體者病程2年，表現為肌無力、感覺障礙和腱反射減弱，肌電圖提示運動神經軸索損害，診斷CIDP,見表1。故抗GM3/GM4抗體重疊者表現為急性周圍神經病，也存在于運動神經元病。

表1 9例雙重抗神經節苷脂抗體陽性患者臨床特點

2.3 治療和預后 14例單一抗神經節苷脂抗體陽性患者中，10例患者接受了丙種球蛋白和/或激素治療，均預后良好，其中1例患者出院3天后癥狀波動再次入院，再次治療后好轉；4例患者接受對癥治療，2例預后良好，1例診斷運動神經元病的患者死亡，另1例診斷運動神經元病的患者失訪。

9例雙重抗體陽性患者中，7例患者接受了丙種球蛋白和/或激素治療，6例預后良好，1例死于呼吸衰竭。預后良好的患者中，1例患者合并皮肌炎(病例8)，激素治療好轉，10個月后再次出現肌無力癥狀入院，考慮肌無力癥狀加重，可能與皮肌炎有關，再次使用激素治療后好轉。死亡患者(病例6)合并肺部感染，家屬拒絕氣管插管和呼吸機輔助通氣，最終死亡。2例運動神經元病患者接受對癥治療，病情進展。

3 討論

本研究回顧性分析了23例抗神經節苷脂抗體陽性患者，其中39.13%患者出現雙重抗體陽性，但含抗GQ1b或抗GD1b抗體陽性的抗體重疊者未表現該抗體對應的典型臨床癥狀，提示抗體重疊者可以表現為單一抗體對應癥狀的不典型，與既往文獻報道一致,這種不典型的臨床癥狀可能與抗原抗體結合不緊密有關。研究顯示，抗GD1b抗體與小腦性或感覺性共濟失調有關，患者多無軸索損害，而本文報道的含抗GD1b抗體陽性的抗體重疊者出現了運動神經軸索損害，因此可以視為抗GD1b抗體的表型變異。本文報道的抗體重疊者未出現單一抗體對應癥狀的疊加，但抗GM1/GD1b抗體陽性者表現為AMAN和小腦性共濟失調、抗GT1a/GQ1b抗體陽性者表現為PCB和MFS的病例既往均被報道。

本研究3例抗GM3/GM4抗體重疊者中，1例診斷AIDP，該患者的臨床表現與既往研究一致，抗GM3抗體常見于AIDP、CIDP和AMSAN，與眼外肌、面神經麻痹和流感疫苗相關發作性睡病有關。另2例抗GM3/GM4抗體重疊者診斷運動神經元病，為首次報道，患者未表現抗體對應的典型的周圍神經病癥狀。5%～57%運動神經元病患者的抗神經節苷脂抗體陽性，提示免疫機制可能參與了疾病的發病過程。因此，對于癥狀不典型的慢性周圍神經病患者，即使出現多個抗神經節苷脂抗體陽性，臨床醫師仍需與運動神經元病鑒別。

抗神經節苷脂抗體重疊現象可能與結構相似的神經節苷脂產生交叉反應和抗神經節苷脂復合物抗體(anti-ganglioside complex antibodies,GSC)的存在有關。本文報道的患者雖未行GSC檢測，但不排除GSC存在于部分患者。不同個體中GSC的抗原抗體反應可以增強或減弱，進而導致不典型或變異的臨床癥狀。抗體重疊現象還可能與GBS發病前病原體感染類型有關。

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空腸彎曲菌菌株表面的脂寡糖模擬GM1，誘導機體產生抗GM1抗體，患者表現為遠端肌無力；而

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菌株模擬GM1和GD1a，同時產生抗GM1和GD1a抗體，患者表現為AMAN。本研究有3例抗體重疊(其中1例AMAN)和7例單一抗體者(其中2例AMAN)有前驅感染史，由于檢測條件有限，未行病原學分析。

本文報道的單一抗體陽性和雙重抗體陽性者使用丙球和激素等治療后，多數預后良好，均無意識障礙，與既往報道的抗GQ1b抗體合并其他抗體陽性時意識障礙比例增加、預后不良有差異，可能與本研究納入樣本量較少有關。

綜上所述，抗神經節苷脂抗體重疊的患者在癥狀上表現為單一抗體對應臨床癥狀的不典型、變異或疊加，多數患者預后良好，診斷時需綜合考慮患者的臨床癥狀和輔助檢查，防止誤診、漏診。由于樣本量較少，本研究未深入總結少見抗體重疊的臨床特點，需擴大樣本量，進一步探索其臨床意義。