膽囊收縮素治療肥胖相關機制研究進展

程舒凡 胡 玲 楊丹娜 溫端慶 孫李丹

（嘉興學院，浙江 嘉興 314033）

隨著社會的飛速發展，不健康的飲食習慣和生活方式導致肥胖癥高發[1]。肥胖是心血管疾病和代謝病的重要誘因[2]。目前，肥胖癥的治療手段有限并且不易引起患者重視。臨床治療方式主要是針對患者的生活方式展開定期醫療干預[3]。多項研究表明，膽囊收縮素（CCK）對消化系統和神經系統具有一定的調節作用，可用于治療肥胖。本文首先對肥胖癥的發病機制進行系統性概述，接著總結了CCK的相關作用，從而促進新的臨床治療藥物的開發和應用。

1 肥胖

人體內能量的攝入和消耗的平衡由體內的專門的系統負責，多余的能量變成脂質存在體內；當能量消耗多時，通過分解脂質從而釋放能量[4]。當能量攝取過量，身材內脂肪聚積，致使了能量代謝失衡，進而呈現肥胖。大量群體流行病學研究結果表明，基因遺傳、運動不足、心理壓力等均可導致肥胖[5]。

1.1 神經系統與肥胖

下丘腦是控制能量平衡的重要中樞，在肥胖發病過程中起著重要的作用[6]。劉志成等研究表明，肥胖大鼠下丘腦中瘦素和INS的水平明顯低于正常大鼠[7]。

中樞神經系統對能量代謝和飲食行為的調節是一種由多核團和多個神經元組成的網絡系統，信號被集合到該網絡系統中，共同調節飲食行為和能量代謝。中樞神經系統神經核的一系列異常功能使人體感到饑餓，造成脂肪合成增加，并最終導致肥胖[8]。

1.2 消化系統與肥胖

消化系統介入機體攝取和代謝能量的調控，與肥胖的病發密切相關。食物會誘發腸內促胰液素的分泌，活化棕色脂肪組織，進而激活POMC神經元，從而影響食欲[9]。

在正常條件下，胃壓力感受器受刺激，信號傳遞至下丘腦，迷走神經釋放神經遞質，讓人產生飽腹感。然而，肥胖患者的胃容量只有在明顯高于正常水平時，才達到飽腹感。通過小鼠模型實驗證實，高脂飲食會增加機體能量的攝入[10]。經研究表明，較高濃度的唾液淀粉酶可以增加食物的甜度[11]。淀粉酶的濃度還能夠影響餐后血糖濃度變化的速度，從而導致肥胖的形成[12]。

1.3 胰島素信號通路與肥胖

胰島素信號通路在復雜細胞內調節能量的代謝平衡起著重要作用，它包括各種信號分子磷酸化和去磷酸化[13]。由肝臟分泌的胎球蛋白A可以抑制胰島素受體的磷酸化，通過引起胰島素抵抗而增加人體的BMI[14]。同時，餐后飽腹感與胰島素應答之間存在緊密聯系[15]。

2 膽囊收縮素

膽囊收縮素（Cholecystokinin，CCK）是一種具有廣泛作用的內源性胃腸激素，它主要分布于小腸粘膜的1型分泌細胞中，也存在與腦和周圍神經之中，是中樞神經系統和周圍神經系統中很常見的神經遞質之一，也可作為外周性厭食因子。CCK是一種多肽化合物，具有內分泌激素和神經遞質的功能，是腦-腸肽中的一類多肽類化合物。CCK在食物存在時，可由十二指腸分泌，具有抑制胃排空，刺激膽囊收縮等作用[16]。

2.1 CCK的分子形式

CCK是由33個氨基酸組成，其主要作用方式為內分泌[17]。人體中膽囊收縮素的存在形式有很多種，這些存在形式既有一定的相似性又有一定差異性。根據其中所包含的氨基酸數目為標準，可將其命名為CCK-8、CCK-33和CCK-58等形式[18]。

2.2 CCK的結構特點

CCK和胃泌素的結構相似，都有著相同的羧基末端序列，其生物學活性所必需的結構在于羧基端7號位有酪氨酸[19]。其中CCK-8具有最強的生物活性[20]，在各種CCK分子形式中，它們都包含具有生物活性的C-末端四肽，不同點在于N-端的不同長度的擴展延伸，這對CCK的合成和改造具有一定的重要意義。

2.3 CCK的分布

CCK作為神經肽和胃腸激素，普遍分布于神經和消化系統中。其主要以CCK-8活性片段的形式存在于中樞神經系統中，在腸粘膜中，CCK-33是主要形式[21]。

3 C C K在神經系統中的調節作用

CCK作為神經遞質存在并密切影響神經系統的調節[22]。此外，CCK是神經保護和修復的一種內源性神經保護因子[23]。周圍神經系統受到損傷后，微循環中出現神經生長因子、神經元、乙酰膽堿和氧自由基等的變化，進而促進NGF合成，調節超氧化物歧化酶，清除氧自由基并保護和修復損害神經，同時防止衰老。

中樞神經系統中，其主要的存在形式為CCK-8，CCK可調節中樞系統攝食、飽腹感，刺激分泌胰島素并促進胰腺生長。近期研究還發現，CCK可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），從而改善胰島素抵抗[24]。CCK-8治療2型肥胖糖尿病的研究表明，CCK-8可以顯著增加胰島素分泌并降低餐后血糖[25]。經研究表明，大鼠大腦皮質中CCK的含量與體重和體脂呈負相關，CCK的異常低水平直接影響肥胖的發生。

與迷走神經上低親和態的CCK-A受體相連，可調控胃內壓和胃活動。通過靜脈注射CCK受體拮抗劑可完全阻斷CCK-8引起的胃運動抑制[26]。

4 C C K在消化系統中的調節作用

在調節胃動力的過程中，CCK主要是放松近端胃，抑制胃竇動力，并延遲胃排空。體內研究發現，無論是生理或藥物劑量，CCK都能抑制進食后的胃排空活性[27]。受試者在服用強效CCK-A受體拮抗劑后，其胃排空明顯加速，胃延遲收縮[28]。在小腸方面，CCK可刺激迷走神經傳輸纖維上CCK-B受體，形成神經反射，調節小腸的運動[17]。

CCK作為生理飽感信號，通過使用大豆胰蛋白酶抑制劑-STI，增加內源性CCK的釋放，可通過不同途徑發揮外周內分泌，中樞神經內分泌等作用[29]，從而明顯抑制攝食。CCK借助CCK-A受體傳導飽感效應，使用CCK-A受體拮抗劑可刺激攝食[30]。

5 C C K與胰島素分泌的協同作用

CCK不僅調節中樞系統攝食和飽腹感，對消化系統起著抑制胃動力和延緩胃排空的作用，而且還可刺激胰島素的分泌，促進胰腺生長,使其成為肥胖癥預防和治療的新思路。近年來的研究還發現，CCK可通過抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，從而改善胰島素的抵抗[25]。此外，CCK還具有修復破損的胰島細胞功能，使胰島細胞繼續發揮其作用。

CCK分泌規律的研究結果表明，在肥胖模型小鼠口服葡萄糖之后，CCK的濃度有所上升，也會相對增多胰島素的分泌，但是相比正常小鼠，CCK濃度增加水平要小很多。這就表明肥胖病癥會導致CCK的代謝發生紊亂，造成機體對CCK的敏感性降低。另一方面，在刺激因子的影響下，CCK的分泌與胰島素分泌具有協同作用[31]。隨著增加CCK的濃度，使血糖間接下降，但在正常情況下，CCK濃度是不足以刺激胰島達到降血糖的目的。因此想要有效降低餐后血糖，CCK需要分泌到一定的濃度。研究表明，CCK-8能明顯改善胰腺細胞內Ca2+與Mg2+的紊亂，促進胰島素的分泌以及胰島細胞的生長[32]。據報道，CCK類似物也可促進胰島素的分泌，對血糖降低產生一定的效果，并起到輔助用藥的作用[33]。

6 結語

綜上所述，膽囊收縮素是目前新發現的治療肥胖癥的有效成分，其類似物不僅調節中樞系統攝食并增加飽腹感，還對消化系統起著抑制胃動力和延緩胃排空的作用?，F有關于CCK的作用機制研究為其治療肥胖癥提供了理論基礎，若構建新型CCK衍生物并進行藥理活性研究在肥胖癥治療方面的前景較為廣闊。