105例銀杏達莫注射液不良反應報告分析

柴秀麗，王 雪，陳 妮，楊忠佩，歐 嬌，張紅霞

(黔南民族醫學高等專科學校附屬醫院，貴州 都勻 558013)

銀杏達莫注射液為臨床上廣泛使用的中西藥復方制劑，由銀杏總黃酮和雙嘧達莫組成。銀杏總黃酮可以擴張腦血管及冠脈動脈血管，有改善腦細胞缺血產生的臨床癥狀、增強記憶等多重作用；雙嘧達莫可抑制血小板聚集，二者聯合作用能協同增加腦組織血流量，改善微循環，促進神經細胞功能恢復[1]，臨床主要用于預防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病。隨著銀杏達莫注射液在臨床的廣泛使用，該藥的安全性問題也日趨受到大家的關注。課題組對105例銀杏達莫注射液不良反應進行統計和全面分析，并結合醫院實際工作經驗就如何減少不良反應提出對策與建議，以期為銀杏達莫注射臨床合理使用提供更多用藥參考。

1 資料與方法

1.1 資料收集 收集本院2015年1月1日至2018年12月31日上報到國家藥品不良反應中心的銀杏達莫注射液藥品不良反應報告，剔除重復報告及不以銀杏達莫注射液為懷疑藥品的并用藥品報告，最后收集到的有效報告有105份。

1.2 研究方法 本研究通過回顧性分析的方法，用報表的形式對患者性別、年齡、不良反應發生時間、類型、累及器官、溶媒量等關聯性信息進行統計分析。

2 結果

2.1 不良反應上報情況 2015年至2018年本院共有21 971例患者使用了銀杏達莫注射液，上報不良反應的有105例，不良反應上報率為0.48%。隨著醫院對不良反應上報工作的高度重視以及首批中國醫院藥物警戒系統(CHPS)系統在本院的安裝使用，漏報情況減少，四年的不良反應上報例數呈逐年上升趨勢。

2.2 性別、年齡及過敏史分布 105例報告中，女性占58例，男性47例；發生不良反應最多的是61～70歲年齡段(30.48%)，其次是51～60歲年齡段(20.95%)；無過敏史的有91例(86.67%)，有過敏史的有14例(13.33%)。

2.3 不良反應發生時間分布 105例報告中有42.86%的不良反應發生在30 min內，36.19%的不良反應發生在31 min至24 h，30 min內銀杏達莫出現不良反應的發生頻率較高。

2.4 不良反應累及器官及主要臨床表現 表1結果顯示：銀杏達莫注射液不良反應累及比較多的是皮膚系統(46.67%)，皮膚系統比較常見的不良反應有皮疹、瘙癢、皮膚潮紅、風團、蕁麻疹、水泡、紅斑、過敏性紫癜等；其次是神經系統(27.62%)，神經系統常見的不良反應有頭暈、頭痛、耳鳴、多夢易醒、雙目脹痛、手指麻木等。

2.5 溶媒與濃度 銀杏達莫注射液說明書要求10～25 ml的銀杏達莫注射液需要加入500 ml溶媒中，即濃度范圍應為0.02～0.05。從表2可知，66.67%的報告屬于超濃度使用，其中超濃度0.08的比例最高(26.67%)。

2.6 聯合用藥情況 105例不良反應報告中，有17例存在聯合用藥情況，其中聯合使用一種的最多，占88.23%。隨著本院合理用藥點評工作的持續深入，從2017年起未再有二聯及三聯使用情況。

2.7 不良反應類型 一般不良反應65例，占比61.90%；新的一般不良反應33例，占比31.43%，主要是胸悶、紫紺、水腫等；新的嚴重不良反應5例，占比4.76%，主要是抽搐、心悸、過敏性休克等。

表1 不良反應器官分布及臨床表現

表2 配制濃度情況(0.02～0.05為說明書配制濃度要求)

3 討論

銀杏達莫注射液不良反應的發生，課題組分析內因可能與以下因素有關：一是其成分復雜，如所含銀杏總黃酮能擴張冠脈血管和腦血管，使顱內壓水平提高，在臨床上常表現為頭痛、頭暈等神經系統損害[2]；雙嘧達莫常見不良反應有頭暈、頭痛、腹瀉、嘔吐、臉皮疹和瘙癢紅等，喉頭水腫、心悸等癥狀、感覺異常等不良反應較為罕見；制劑中的輔料丙二醇可引發高滲透壓、產生乳酸性中毒、抑制中樞神經系統、引發局部靜脈炎及心臟毒性反應等[3]；聚山梨酯80作為輔料易導致過敏反應；依地酸二鈉可引起惡心、尿急、頭痛等不良反應[4]，由此可見該藥使用中的安全性風險較大。二是制劑生產中提取不純，如含有的蛋白質、淀粉、內酯、鞣質、樹膠萜類等雜質及半抗原成分，進入患者體內后誘導體內產生相當量的IgE和與機體中的Fc受體結合，刺激機體免疫系統，觸發機體產生免疫應答，出現抗體或過敏淋巴細胞[5]，從而引發過敏反應。

外因可能與以下因素有關：一是患者年齡。本研究中不良反應常發生于61～70歲年齡段(30.48%)，原因為老年人肝腎功能的減退，使機體對銀杏達莫注射的代謝和排泄功能能力降低，但是，藥品說明書未對中老年人用藥有特別的給藥建議，導致不良反應發生率較高。二是產品說明書內容不完整或不明確。該藥品最新的藥品說明書不良反應只標示“偶有嘔吐、頭暈、皮膚過敏反應及惡心反應，心絞痛發作較為罕見”，對文獻報道的新的及嚴重不良反應未有提及，如：胸悶、紫紺、水腫、抽搐、心悸等；且說明書在特殊人群用藥欄目、禁忌欄目、藥物過量欄目項下以“尚不明確”、“未進行該項實驗”等詞語描述，缺乏可靠的臨床參考價值，使該藥品的用藥安全性本身處于一種不明確的狀態，因而出現38例新的不良反應情況，癥狀有頭痛、胸悶、心悸等。三是藥液配比濃度[6]和輸液速度。本研究中66.67%的不良反應報告屬于超濃度使用的情況，經調查主要是本院醫師習慣用20 ml銀杏達莫注射液溶于250 ml溶媒中，導致濃度偏高。而42.86%的不良反應發生在輸液30 min內的結果，說明銀杏達莫注射液的不良反應以速發型不良反應比較多見。提示任何藥物的使用有其安全范圍，如輸注濃度過高或滴速過快，短時間內血藥濃度過高，進入體內的不溶性微粒、熱原、抗體或過敏淋巴細胞等超過患者的個體耐受能力，不良反應發生的可能性就會增大，這與馮璐璐[7]報道的一致。

綜上，為減少該藥品不良反應的發生，建議采取以下措施：一是在生產過程中，應當嚴格控制產品的質量，最大限度的提高產品的純度。二是使用過程中應及時收集用藥不良反應資料，為有關部門評價藥物、修訂說明書提供依據。三是臨床醫生在選擇銀杏達莫注射液時應綜合分析病情，重視老年人、小兒、孕婦、過敏體質及肝腎功能不全者等高危特殊群體，慎重給藥；如確需給藥，應充分考慮個體因素并加強用藥監護，嚴格按照藥品說明書的規定進行配制，合理控制藥物的給藥劑量、藥物濃度、輸注速度，特別是用藥的最初30 min內；與其他藥物聯合使用時，必須以適量液體沖管后方可使用，同時，間隔一定時間后方可進行再次輸注；在藥物使用期間，應密切觀察藥物不良反應發生情況，同時做好發生嚴重不良反應的應急處置方法。四是在醫院信息系統的醒目地方放置藥品說明書供臨床醫生隨時查閱，同時利用醫院的合理用藥軟件對不合理用藥醫囑進行自動攔截，提高銀杏達莫注射液在臨床使用的準確性。五是加強對臨床醫師使用銀杏達莫注射液的培訓和分析，提高醫師用藥規范性。