新型口服抗凝藥物利伐沙班在老年穩定性冠心病合并心房顫動患者中的應用價值研究

段靳嵐，穆寧暉

穩定性冠心病是冠心病的主要類型，可引起心肌缺血，嚴重者可引起心肌梗死及猝死［1］，是臨床常見的慢性心血管疾病。心房顫動（以下簡稱房顫）是冠心病的常見并發癥，在中國的總患病率為0.61%～1.46%［2］，而65歲以上老年人冠心病合并房顫的概率多達7.2%［3］。發生房顫后，患者心力衰竭、心肌梗死、腦卒中等患病率隨之增加［4］，且每年約5%的房顫患者可發生血栓事件［5］。近年來，在老年人群中，穩定性冠心病合并房顫的患者逐漸增多，由于老年人基礎疾病增多，臟器代償功能差，其治療比較復雜，臨床中常用的藥物為維生素K拮抗劑華法林，但由于該藥受食物和其他藥物影響較大，且存在出血風險，用藥期間需要長期監測療效及不良反應發生情況，限制了其在臨床中的應用［6］。利伐沙班是新型口服抗凝藥物，與傳統的華法林相比，其具有抗凝效果穩定、出血風險小、不需要監測國際標準化比值（international normalized ration，INR）等優點，逐漸得到臨床關注。本研究采用利伐沙班治療老年穩定性冠心病合并房顫患者，獲得較好療效，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2019年在云南省第一人民醫院老年醫學科門診或住院的老年穩定性冠心病合并房顫患者100例為研究對象。根據隨機數字表法將患者分為華法林組和利伐沙班組，各50例。本研究符合醫學倫理標準，并經云南省第一人民醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）符合2013年《歐洲穩定性冠心病指南》［7］中穩定性冠心病的診斷標準；（2）符合2013年《美國心房顫動管理指南》［8］中房顫的診斷標準；（3）年齡≥65周歲；（4）對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 （1）合并嚴重呼吸衰竭、肝/腎功能不全、腦卒中或心源性休克者；（2）入組前3個月內有消化道、腦、肺等臟器出血病史者；（3）合并惡性腫瘤者；（4）具有認知障礙或精神疾病者。

1.3 治療方法 兩組患者針對基礎疾病，給予降壓、降糖、降脂及抗心肌缺血等治療。華法林組采用華法林鈉片（齊魯制藥有限公司生產，規格：2.5 mg×20片，國藥準字H37021314）進行治療，起始劑量為2.5 mg/次，1次/d，服藥3 d后，檢測INR，調整華法林鈉片劑量，使INR維持在1.6～2.5。利伐沙班組采用利伐沙班片（Bayer Pharma AG公司生產，規格：10 mg×5片，國藥準字J20180075）進行治療，劑量根據患者年齡、腎功能等定為15～20 mg/次，1次/d。所有患者治療時間為12個月。

1.4 觀察指標 （1）記錄患者一般資料，包括年齡、性別、吸煙史（吸煙時間＞6個月，平均吸煙量≥7支/周定義為有吸煙史）、飲酒史（飲酒時間＞6個月，并且每日飲酒≥1次定義為有飲酒史）、BMI、高血壓發生情況、糖尿病發生情況、高脂血癥發生情況、腎功能不全發生情況、出血史、潰瘍史、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、血肌酐、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板計數（platelet count，PLT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）。其中CHA2DS2-VASc評分用于評估血栓風險，其包括年齡、性別、充血性心力衰竭、糖尿病等8項內容，評分越高表示患者發生血栓的風險越大［9］。HAS-BLED評分用于評估出血風險，其包括年齡、高血壓、肝腎功能等7個項目，評分越高表示患者出血風險越大［10］。（2）分別于治療前和治療后抽取患者空腹靜脈血，檢測患者心肌缺血標志物，包括肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CKMB）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、缺血修飾白蛋白（ischemia-modified albumin，IMA），其中CK-MB、LDH采用酶聯免疫吸附試驗檢測，IMA采用白蛋白鈷結合試驗檢測。（3）分別于治療前和治療后對患者進行心臟彩超檢查，檢查其左心室舒張功能，包括舒張末期左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall depth，LVPWD）、舒張早期最大峰值速度（peak velocity in early diastole，E）和舒張晚期最大峰值速度（peak velocity in late diastole，A）。（4）記錄患者治療期間心腦血管事件發生情況，包括缺血性腦卒中、心肌梗死、靶血管血運重建、死亡。（5）觀察安全性指標，即治療期間患者不良反應發生情況，包括出血事件、頭暈、失眠、惡心/嘔吐、腹脹、食欲減退、皮疹。其中根據心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocarolial infarction，TIMI）出血分級標準［11］將出血事件分為大出血、小出血和輕微出血。

1.5 統計學方法 采用EXCEL 2013記錄數據，采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據處理。計量資料均符合正態分布，以（± s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用 χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、BMI、高血壓發生率、糖尿病發生率、高脂血癥發生率、腎功能不全發生率、出血史、潰瘍史、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、血肌酐、Hb、PLT、PT、ALT、AST比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 兩組患者治療前后心肌缺血標志物比較 兩組患者治療前CK-MB、LDH、IMA及治療后CK-MB比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；利伐沙班組患者治療后LDH、IMA低于華法林組，差異有統計學意義（P＜0.05）。華法林組、利伐沙班組患者治療后CK-MB、LDH、IMA分別低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后心肌缺血標志物比較（±s）Table 2 Comparison of myocardial ischemia markers before and after treatment between the two groups

表2 兩組患者治療前后心肌缺血標志物比較（±s）Table 2 Comparison of myocardial ischemia markers before and after treatment between the two groups

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，LDH=乳酸脫氫酶，IMA=缺血修飾白蛋白；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 CK-MB（μg/L） LDH（U/L） IMA（mU/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后華法林組 50 1.84±0.33 1.35±1.26a 89.42±16.76 42.49±8.61a 50.84±8.21 26.73±4.87a利伐沙班組 50 1.79±0.37 1.06±0.21a 86.94±15.25 36.13±5.19a 52.44±8.78 23.32±4.06a t值 0.713 1.605 0.774 4.473 0.941 3.803 P值 0.477 0.112 0.441 ＜0.001 0.349 ＜0.001

2.3 兩組患者治療前后左心室舒張功能比較 兩組患者治療前舒張末期LVPWD、E、A及治療后A比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；利伐沙班組患者治療后舒張末期LVPWD低于華法林組，E高于華法林組，差異有統計學意義（P＜0.05）。華法林組、利伐沙班組患者治療后舒張末期LVPWD、A分別低于本組治療前，E分別高于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后左心室舒張功能比較（±s）Table 3 Comparison of left ventricular diastolic function before and after treatment between the two groups

表3 兩組患者治療前后左心室舒張功能比較（±s）Table 3 Comparison of left ventricular diastolic function before and after treatment between the two groups

注：LVPWD=左心室后壁厚度，E=舒張早期最大峰值速度，A=舒張晚期最大峰值速度；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 舒張末期LVPWD（mm） E（cm/s） A（cm/s）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后華法林組 50 12.47±2.01 11.32±1.86a 51.81±6.35 61.42±7.81a 69.69±8.34 63.53±6.80a利伐沙班組 50 12.83±1.87 10.49±1.18a 50.92±5.81 64.77±8.84a 68.78±9.12 61.34±6.07a t值 0.927 2.664 0.731 2.008 0.521 1.699 P值 0.356 0.009 0.466 0.047 0.604 0.093

2.4 兩組患者治療期間心腦血管事件發生率比較 華法林組患者治療期間發生缺血性腦卒中3例、靶血管血運重建2例、心肌梗死1例，心腦血管事件發生率為12.0%（6/50）；利伐沙班組患者治療期間發生靶血管血運重建2例、缺血性腦卒中1例，心腦血管事件發生率為5.0%（3/60）。兩組患者治療期間心腦血管事件發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.488，P=0.485）。

2.5 兩組患者治療期間不良反應發生率比較 利伐沙班組患者治療期間出血事件發生率低于華法林組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療期間頭暈、失眠、惡心/嘔吐、腹脹、食欲減退、皮疹發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應發生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions during treatment between the two groups

3 討論

房顫和冠心病均為臨床常見的心血管疾病。發生房顫時，心房收縮功能發生障礙，心房內的血液瘀滯可導致血栓形成，而血栓脫落后可隨血液到達全身，引起動脈栓塞，其中腦卒中是房顫最常見也是最嚴重的并發癥［12］。冠心病屬于慢性病，在脂代謝障礙引起的冠狀動脈粥樣硬化中，患者存在長期的心室重塑，如果控制不佳，可發生心肌梗死、惡性心律失常、腦卒中等一系列心血管事件，是導致患者死亡的重要原因［13-14］。故對于老年穩定性冠心病合并房顫患者，需要積極有效地進行抗凝治療，以減少血小板相關冠狀動脈血栓的形成。既往臨床常用的抗凝藥物為華法林，但由于具有出血風險，需要長期監測，在一定程度上限制了其使用，而利伐沙班是近幾年研發出的新型口服抗凝藥物，目前臨床上對于兩種藥物療效的對比研究較少。因而本研究通過比較華法林與利伐沙班治療老年穩定性冠心病合并房顫患者的療效，探討利伐沙班在老年穩定性冠心病合并房顫患者中的應用價值。

華法林是臨床常用的口服抗凝藥物，是雙香豆素衍生物，其在體內被吸收后通過抑制維生素K及其環氧化物的相互轉化而發揮抗凝作用，其還可通過抑制抗凝蛋白調節素C和S的羧化途徑來促進凝血［15］，可有效地預防和控制多種類型血栓栓塞性疾病。研究顯示，華法林可有效降低非瓣膜性房顫患者發生血栓栓塞的風險［16］。華法林最佳抗凝的強度為INR在2.0～3.0時，但INR在1.6～2.0時的出血傾向最低，對于老年人更安全［17］。故本研究中華法林組患者INR目標值為1.6～2.5，以減少老年患者的出血風險。

Ⅹa因子是所有凝血途徑的起始因子，利伐沙班作為新型口服抗凝藥物，可高選擇性地抑制Ⅹa因子、阻斷凝血過程，從而抑制凝血酶的產生，進而發揮抗凝作用［18］，具有起效迅速、出血事件發生率低的優點。臨床常用于房顫、下肢靜脈血栓形成及缺血性腦卒中的治療，且效果穩定［19］。

冠心病患者發生心肌缺血時，CK-MB和LDH升高，可引起心肌缺血損傷，刺激IMA的生成，故IMA可體現心肌缺血的程度［20-21］。本研究結果顯示，華法林組、利伐沙班組患者治療后CK-MB、LDH、IMA分別低于本組治療前，且利伐沙班組患者治療后LDH、IMA低于華法林組，提示利伐沙班能更好地減輕老年穩定性冠心病合并房顫患者的心肌缺血癥狀。左心室舒張功能減退是冠心病患者發生心肌缺血的早期表現之一。本研究結果顯示，華法林組、利伐沙班組患者治療后舒張末期LVPWD、A分別低于本組治療前，E分別高于本組治療前，提示兩組患者的心肌缺血情況和左心室舒張功能均明顯改善，而利伐沙班組患者治療后舒張末期LVPWD低于華法林組，E高于華法林組，提示利伐沙班可以更好地減少心肌缺血、保護心臟，以降低心絞痛的發生風險。

本研究結果還顯示，兩組患者治療期間心腦血管事件發生率比較無統計學差異，說明利伐沙班與華法林比較，不會增加心血管事件的發生率。利伐沙班組患者治療期間出血事件發生率低于華法林組，兩組患者治療期間頭暈、失眠、惡心/嘔吐、腹脹、食欲減退、皮疹發生率比較無統計學差異，說明長期口服利伐沙班較華法林更安全，可以減少出血事件的發生。高鑫等［22］發現，華法林相關缺血性腦卒中的年發生率為4.0%，顱內出血的年發生率為1.21%。而SUN等［23］研究發現，利伐沙班相關缺血性腦卒中的年發生率為1.93%，顱內出血的年發生率為0.26%。以上研究也證實利伐沙班引起缺血性腦卒中的概率較華法林低，且出血傾向更低，本研究結果與之類似。艾陽等［24］分別采用低劑量利伐沙班和華法林治療老年非瓣膜性房顫患者，結果顯示，兩組患者療效和出血事件發生率比較均無統計學差異，但該試驗觀察時間為9個月，較本研究的觀察時間少3個月，這可能是本研究結果與之存在差異的原因。

綜上所述，與華法林相比，利伐沙班作為一種新型口服抗凝藥物，其治療老年穩定性冠心病合并房顫患者的抗凝效果更好，可以更有效地減少心肌缺血癥狀、保護心臟，同時出血事件發生率更低，安全性更好。但本研究為單中心研究，在選擇患者時可能存在地域上的偏倚，且由于研究時間有限，僅觀察了患者治療1年內的情況，故本研究的結論仍需要多中心、更長觀察時間的研究繼續驗證。

作者貢獻：段靳嵐負責課題的實施，進行數據收集和整理及統計學處理，并撰寫論文；穆寧暉負責課題設計，進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。