血糖變異性與顱腦損傷患者術后認知功能障礙的關系研究

付小菊，劉軍，狄玉涵，周夢茹

顱腦損傷是外力作用于頭顱和腦而引起的損傷，多見于交通事故、意外事故、自然災害或各種器具對頭部的損傷，其主要臨床表現為意識障礙、頭痛、惡心、嘔吐等，可并發腦疝、腦積水等癥狀，具有較高的致殘率和致死率［1-2］。手術是治療顱腦損傷尤其是重型顱腦損傷患者的主要手段之一，其主要治療目的是清除顱腦血腫、改善患者預后，但由于手術創傷大，故會導致患者出現手術相關并發癥［3］。術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是顱腦損傷患者術后常見并發癥之一，其主要表現為記憶力和精神集中能力損傷，若不及時治療則會導致患者恢復延遲，并影響患者術后生活質量［4］，因此早期預測顱腦損傷患者POCD至關重要。血糖在維持機體內環境穩定過程中具有重要作用，研究表明，對于重型顱腦損傷患者不僅要控制創傷引起的血糖升高，還要控制血糖波動，以避免繼發性顱腦損傷的發生［5］。研究表明，血糖波動會損傷人體的即刻認知和線索認知，造成注意力明顯減退［6］。血糖變異性（glycemic variability，GV）是衡量血糖波動程度的有效指標，謝祥紅等［7］研究發現，GV指標與老年代謝綜合征患者認知功能障礙有關，但目前有關GV指標與顱腦損傷患者POCD的關系研究報道較少。基于此，本研究旨在分析GV與顱腦損傷患者POCD的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年5月—2020年10月在徐州醫科大學附屬淮安醫院神經外科行手術治療的顱腦損傷患者78例為研究對象，其中男41例，女37例；年齡25～68歲，平均（45.3±11.8）歲；顱腦損傷原因：交通事故38例，高空墜落24例，其他16例；文化程度：大專及以上31例，高中26例，初中及以下21例；顱腦損傷嚴重程度：重型顱腦損傷〔格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分3～8分〕57例，中型顱腦損傷（GCS評分9～12分）21例。本研究經過徐州醫科大學附屬淮安醫院醫學倫理委員會審核通過（HEYLL202103），且符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）具有顱腦創傷史；（2）創傷后12 h內入院；（3）顱腦CT檢查提示腦內血腫；（4）伴有意識障礙、頭痛、惡心等臨床表現；（5）符合《中國腦出血診治指南（2014）》［8］中的開顱手術適應證。排除標準：（1）術前伴有認知功能障礙者；（2）合并中樞神經系統疾病、腫瘤者；（3）顱內動脈瘤破裂所致顱腦損傷者；（4）合并心、肝、腎等重要器官功能障礙者。

1.3 方法

1.3.1 分組 以簡易精神狀態檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分≤26分定義為POCD［9］。根據患者術后15 d是否發生POCD將其分為POCD組25例和非POCD組53例。

1.3.2 一般資料收集 收集所有患者的一般資料，包括年齡、性別、GCS評分、文化程度、顱腦損傷原因及顱腦損傷嚴重程度。

1.3.3 血糖指標及GV指標檢測方法 入院后，使用強生-穩豪倍優型血糖儀檢測患者空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG），使用西門子DCAVantage糖化血紅蛋白分析儀檢測患者糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）水平；術后使用美敦力CGMS Gold動態血糖監測系統監測患者動態血糖，于患者術后次日上午9：00植入，4 d后取出。記錄第2日和第3日患者24 h平均血糖（24 h mean blood glucose，24 h MBG）、葡萄糖變異百分數（percentage coefficient of variation for glucose，CV）、最大血糖波動幅度（largest amplitude of glycemic excursions，LAGE）、血糖波動平均幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）及日間血糖平均絕對差（means of daily differences，MODD）。其中24 h MBG為24 h監測期間血糖測定值的平均值；LAGE為24 h監測期間，最大和最小血糖測定值的差值；MAGE為24 h監測期間血糖波動幅度大于血糖值標準差（standard deviation，SD）的血糖波動，以峰值到谷值記為1個血糖波動，計算所有血糖波動的平均值；CV=SD/24 h MBG×100%；MODD為第2日和第3日相應時間血糖值差的絕對值的平均值。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以（± s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；24 h MBG、GV指標與顱腦損傷伴POCD患者HbA1c的相關性分析采用Pearson相關分析；顱腦損傷患者發生POCD的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線以評價CV、LAGE、MAGE、MODD對顱腦損傷患者發生POCD的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、GCS評分、文化程度、顱腦損傷原因及顱腦損傷嚴重程度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 兩組患者血糖指標和GV指標比較 兩組患者FPG和24 h MBG比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；POCD組患者HbA1c、CV、LAGE、MAGE、MODD均高于非POCD組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血糖指標和GV指標比較（±s）Table 2 Comparison of blood glucose indexes and GV indexes between the two groups

表2 兩組患者血糖指標和GV指標比較（±s）Table 2 Comparison of blood glucose indexes and GV indexes between the two groups

注：GV=血糖變異性，FPG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，24 h MBG=24 h平均血糖，CV=葡萄糖變異百分數，LAGE=最大血糖波動幅度，MAGE=血糖波動平均幅度，MODD=日間血糖平均絕對差

組別 例數 血糖指標GV指標FPG（mmol/L） HbA1c（%） 24 h MBG（mmol/L） CV（%） LAGE（mmol/L） MAGE（mmol/L） MODD（mmol/L）非 POCD 組 53 8.76±1.42 7.25±1.48 9.52±2.44 21.48±5.37 6.28±0.85 4.15±0.42 1.82±0.53 POCD 組 25 9.32±1.58 8.34±1.56 10.64±2.58 26.37±7.61 8.03±0.94 5.32±0.78 2.59±0.61 t值 1.568 2.984 1.858 3.269 8.202 8.622 5.703 P值 0.121 0.004 0.067 0.002 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，24 h MBG與顱腦損傷伴POCD患者HbA1c無直線相關關系（r=0.312，P=0.129）， 見 圖 1a；CV（r=0.519，P=0.008）、LAGE（r=0.512，P=0.009）、MAGE（r=0.593，P=0.002）及MODD（r=0.590，P=0.002）與顱腦損傷伴POCD患者HbA1c均呈正相關，見圖1b～e。

圖1 GV指標與顱腦損傷伴POCD患者HbA1c相關性的散點圖Figure 1 Scatter plots of correlation between GV indexes and HbA1c in patients with craniocerebral trauma complicated with POCD

2.4 多因素Logistic回歸分析 以顱腦損傷患者是否發生POCD為因變量（賦值：未發生=0，發生=1），HbA1c（＜8.08%=0，≥8.08%=1）、CV（賦值：＜23.01%=0，≥ 23.01%=1）、LAGE（ 賦 值： ＜ 6.94 mmol/L=0，≥6.94 mmol/L=1）、MAGE（賦值：＜4.63 mmol/L=0，≥4.63 mmol/L=1）、MODD（賦值：＜2.11 mmol/L=0，≥2.11 mmol/L=1）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，HbA1c、CV、LAGE、MAGE、MODD是顱腦損傷患者發生POCD的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 顱腦損傷患者發生POCD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of POCD in patients with craniocerebral injury

2.5 預測價值 ROC曲線分析結果顯示，CV預測顱腦損傷患者發生POCD的曲線下面積（area under the cure，AUC）為0.780〔95%CI（0.674，0.887）〕，最佳截斷值為23.54%，靈敏度為76.0%，特異度為73.6%；LAGE預測顱腦損傷患者發生POCD的AUC為0.740〔95%CI（0.623，0.856）〕，最佳截斷值為6.63 mmol/L，靈敏度為72.0%，特異度為68.3%；MAGE預測顱腦損傷患者發生 POCD的 AUC為0.782〔95%CI（0.667，0.896）〕，最佳截斷值為4.55 mmol/L，靈敏度為76.0%，特異度為71.7%；MODD預測顱腦損傷患者發生POCD的AUC為0.766〔95%CI（0.656，0.876）〕，最佳截斷值為2.28 mmol/L，靈敏度為72.0%，特異度為77.4%，見圖2。

圖2 CV、LAGE、MAGE、MODD預測顱腦損傷患者發生POCD的ROC曲線Figure 2 ROC curve of CV，LAGE，MAGE，MODD in predicting POCD in patients with craniocerebral injury

3 討論

POCD是由于使用麻醉藥物和進行手術引發的一種神經系統并發癥，患者主要表現為注意力、記憶力、學習能力及定向力等障礙，且伴隨適應社會能力、人際交往能力及日常生活能力下降，常于術后數天內發病［10］。目前，手術是顱腦損傷患者的主要治療方式之一，但手術過程中麻醉藥物及手術因素等均會導致低血壓、低灌注，進而引起患者腦部能量代謝障礙，增加POCD發生風險［11］。近年隨著交通、體育、建筑等事業的發展，顱腦損傷發生率逐漸升高，且約14%的顱腦損傷患者會出現應激性高血糖，分析原因主要為感染、創傷或出血引起血糖升高，進而可能導致神經內分泌紊亂［12-13］。顱腦損傷后腦組織水腫和血腫會導致腦組織下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸調節障礙，大腦結構和功能受損會過度刺激交感神經髓質系統，導致胰島素、胰高血糖素及兒茶酚胺等激素水平失衡，進而引起高血糖［14］。組織在高血糖和低血糖狀態下會產生活性氧并導致抗氧化防御機制平衡改變，進而引起組織氧化應激和炎癥加重，這可能導致神經炎癥和認知功能障礙［15-16］。GV能夠反映血糖實測值的離散程度，是一項具有重要臨床意義的血糖指標［6］。近年隨著動態血糖監測儀的發展及應用，精確測量GV得以實現。

連續血糖監測是通過葡萄糖傳感器監測皮下組織間液的葡萄糖濃度變化，進而反映血糖情況，其在臨床上常用于評估血糖波動程度，而CV、LAGE、MAGE、MODD是反映GV的重要參數［17］。HbA1c是反映血糖平均水平的重要指標，本研究結果顯示，CV、LAGE、MAGE及MODD與顱腦損傷伴POCD患者HbA1c均呈正相關，表明血糖波動幅度能夠反映顱腦損傷伴POCD患者血糖控制情況。魯國等［18］研究表明，急性腦梗死伴糖尿病患者認知功能障礙組GV指標（MAGE、平均血糖值、血糖標準差）高于認知功能正常組。MATSUSHIMA等［19］研究表明，GV與創傷性顱腦損傷患者長期功能結局較差有關。PAPPACENA等［20］研究表明，顱腦損傷患者存在血糖異常情況，而血糖變異程度又與患者死亡率和臨床不良結局呈正相關。本研究結果顯示，POCD組患者CV、LAGE、MAGE、MODD均高于非POCD組，進一步行多因素Logistic回歸分析結果顯示，CV、LAGE、MAGE、MODD均是顱腦損傷患者發生POCD的獨立影響因素，提示血糖波動大可能導致顱腦損傷患者發生POCD。LIM等［21］研究表明，血糖變化是卒中后認知功能障礙的預測因子。本研究結果顯示，CV預測顱腦損傷患者發生POCD的AUC為0.780，LAGE為 0.740，MAGE為 0.782，MODD為 0.766， 提示臨床上可通過動態監測顱腦損傷患者GV指標來早期預測其發生POCD的風險，進而為患者的治療及護理措施的制定提供依據。

綜上所述，GV指標CV、LAGE、MAGE、MODD可能是顱腦損傷患者發生POCD的影響因素，且四者均對顱腦損傷患者發生POCD具有一定預測價值，這對通過控制GV預防顱腦損傷患者發生POCD具有一定參考價值。但本研究樣本量不大，且為單中心研究，故本研究結論仍有待更多的高質量研究進一步證實。

作者貢獻：付小菊進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，撰寫及修訂論文，并負責文章的質量控制及審校；狄玉涵進行數據收集、整理、分析；周夢茹進行結果分析與解釋；付小菊、劉軍對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。