腦小血管病患者認知障礙危險因素的Meta分析

郭文娟，李蕊萍，張綦慧

本Meta分析的優勢與不足:

優勢：本Meta分析納入的文獻數量較多、樣本量較大，統計因素較全面，結果較穩定，無明顯發表偏倚，具有一定代表性。

不足：（1）由于檢索語言的限制，本Meta分析僅納入公開發表的文獻，未檢索灰色文獻，可能造成一定發表偏倚，影響Meta分析結果；（2）納入研究大部分為我國境內某地區的病例對照研究，受研究類型及患者選擇限制，無法避免實施、測量偏倚；（3）除本次Meta分析得出的危險因素外，尚存在其他影響腦小血管?。–SVD）患者認知障礙的危險因素，但由于相關文獻數量較少而未進行合并分析。

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一種常見的與年齡相關的腦部小動脈、小靜脈和毛細血管等微血管病變，其發病與組織損傷緩慢積累有關，其主要表現為靜態局灶性腦血管疾病，如靜態局灶性腔隙性腦梗死、腦微出血、局部腦白質疏松、進行性認知障礙等［1］，是導致認知障礙和血管性癡呆（vascular dementia，VD）的主要原因之一［2］。既往研究表明，CSVD發病率與年齡呈正相關，其中50歲人群CSVD發病率約為5%，90歲以上人群CSVD發病率幾乎達到100%［3］。據統計數據顯示，CSVD所致認知障礙占所有血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）患者總數的50%～70%，是VCI的第一位病因［4］。根據流行病學調查數據推測，2050年癡呆患者總數將增至1.31億［5］。雖然癡呆是不可逆轉的疾病，但目前公認認知障礙是可以延緩或穩定的［6］。因此，探討認知障礙的危險因素并盡早防治或可降低人群癡呆發生風險。本研究采用Meta分析方法分析CSVD患者認知障礙的危險因素，以期能早發現、早預防VCI。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準 （1）研究類型：國內外公開發表的探討CSVD進展為認知障礙影響因素的病例對照研究或隊列研究。（2）研究對象：有明確的CSVD診斷標準，其中病例對照研究是以伴有認知障礙的CSVD患者為觀察組，未伴有認知障礙的CSVD患者為對照組。隊列研究是以隨訪期內發生認知障礙的CSVD患者為觀察組，未發生認知障礙的CSVD患者為對照組。（3）危險因素：年齡、性別、受教育程度、吸煙、飲酒、體質指數（body mass index，BMI）、高血壓、收縮壓、舒張壓、高脂血癥、高膽固醇血癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、卒中史、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）、S100β蛋白、血尿酸（serum uric acid，SUA）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases 9，MMP-9）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、CSVD核磁總負荷評分、腦白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）評分、腦室周圍腦白質高信號（periventricular white matter hyperintensity，PVH）、深部腦白質高信號（deep white matter hyperintensity，DWMH）、腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）病灶計數、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）計數、擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，ePVS）分級、脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、過氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、心房顫動、缺血性心臟病史、肌酐清除率、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、踝臂指數、臂-踝脈搏波速度（brachial-ankle pulse wave velocity，ba-PWV）、葉酸、維生素B12、覺醒次數及N3期睡眠比例。

1.1.2 文獻排除標準 （1）重復發表的文獻；（2）非中、英文文獻；（3）無法提取危險因素的文獻；（4）低質量文獻；（5）綜述；（6）基礎實驗、動物實驗。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、中國生物醫學文獻數據庫，檢索時限為建庫至2021-02-28。采用主題詞與自由詞結合的檢索方式，中文檢索詞：腦血管病認知障礙、腦小血管病認知障礙、腦血管病認知損害、腦小血管病認知損害、腦血管病癡呆、腦小血管病癡呆、危險因素、影響因素、病因、相關因素、病例對照研究、病例對照、隊列研究。英文檢索詞：CSVD、cerebral small vessel disease、cerebral microvascular disease、cognitive impairment、cognitive deficit、cognitive disorder、risk factor、related factors。

1.3 資料提取與方法學質量評價 由兩名研究員獨立提取資料并交叉核對，包括第一作者、發表時間、研究類型、國家、樣本量及危險因素。由兩名研究員按照紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［7］獨立評估納入研究的方法學質量，共8個條目，總分9分，以NOS評分≥6分定義為高質量文獻，反之定義為低質量文獻。評價過程中如遇分歧，則通過協商或尋求第三方意見解決。

1.4 統計學方法 采用Stata 13.1和RevMan 5.3軟件進行Meta分析。以OR及其95%CI作為效應量，以I2≤50%、P≥0.10為各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；以I2＞50%和/或P＜0.10為各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。采用敏感性分析檢驗結果的穩定性；采用Begg's檢驗和Egger's檢驗評估文獻的發表偏倚。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初步檢索到2 551篇文獻，去除重復文獻、數據無法提取的文獻及綜述、動物實驗等不符合納入標準的文獻后剩余80篇，通過閱讀全文最終納入47篇文獻［8-54］，其中中文文獻 33 篇［8，10，12-13，16-18，21-46］、英文文獻 14 篇［9，11，14-15，19-20，47-54］；病例對照研究 41 篇［8-48］，隊列研究6篇［49-54］?？倶颖玖? 218例，其中觀察組4 115例、對照組4 103例。文獻篩選流程及結果見圖1，病例對照研究及隊列研究的基本特征及方法學質量評價結果見表1～2。

表1 病例對照研究的基本特征及方法學質量評價結果Table 1 Basic characteristics and methodological quality assessment results of included case control studies

圖1 文獻篩選流程及結果Figure 1 Literature screening process and results

2.2 Meta分析結果 本Meta分析僅合并納入文獻數≥5條的危險因素，結果顯示，受教育程度、吸煙、高血壓、高脂血癥、Hcy、CSVD核磁總負荷評分、WMH評分、LI病灶計數為CSVD患者認知障礙的危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 CSVD患者認知障礙危險因素的Meta分析Table 3 Meta-analysis of risk factors for cognitive impairment in patients with CSVD

2.3 敏感性分析 敏感性分析結果顯示，除性別外，其他危險因素的Meta分析結果均穩定。

2.4 發表偏倚 Begg's檢驗結果顯示，報道年齡、性別、受教育程度、吸煙、高血壓、高脂血癥、高膽固醇血癥、糖尿病、Hcy、SUA、CSVD核磁總負荷評分、WMH評分、LI病灶計數的文獻無明顯發表偏倚；Egger's檢驗結果顯示，除Hcy和WMH評分外，報道其他指標的文獻無明顯發表偏倚，見表4。

表4 報道CSVD患者認知障礙危險因素文獻的發表偏倚Table 4 Publication bias of literatures reporting risk factors for cognitive impairment in patients with CSVD

3 討論

目前，CSVD致認知障礙和癡呆的潛在機制尚不完全清楚，可能包括動脈僵硬和微血管功能障礙［55］。動脈僵硬導致動脈壓力和血流搏動過大，向遠端傳播并損傷大腦微循環。大腦微血管調節包括腦灌注、神經發生、神經血管耦合、血-腦脊液屏障通透性和大腦自動調節，上述過程的損傷均可能導致神經元功能障礙和缺血，最終導致認知功能下降［56］。

本Meta分析結果顯示，受教育程度、吸煙、高血壓、高脂血癥、Hcy、CSVD核磁總負荷評分、WMH評分、LI病灶計數是CSVD患者認知障礙的危險因素，其中CSVD核磁總負荷評分與CSVD患者認知障礙的關聯最強，其次為LI病灶計數、高脂血癥和WMH評分，分析其機制可能如下：研究表明，教育程度低與任何年齡的癡呆發病率較高有關［57］。既往研究表明，微血管損傷主要繼發于血管危險因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙、遺傳性血管疾病等［58］，上述血管危險因素同時也是認知障礙的重要危險因素，可導致腦缺血或神經纖維變性，加重動脈粥樣硬化，引起小動脈壁玻璃樣變性［59-60］。有研究指出，動脈僵硬度與認知功能呈負相關［61］；動態收縮壓、脈壓增大及血壓下降均是CSVD患者認知障礙的危險因素［62］，收縮壓每升高10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），認知功能下降風險就增加7%［63］，其機制可能為收縮壓的高負荷狀態導致脈壓增大，而脈壓增大又導致血壓晝夜節律減弱，加重小血管內皮功能損傷，增加血-腦脊液屏障通透性，進而導致血管內物質外滲，血管及其周圍組織損傷，進一步導致血管炎癥、神經元脫髓鞘、血管壁變厚、血管管腔狹窄，最終導致血管自我調節能力下降，引起慢性、進行性局部甚至彌漫性缺血、閉塞［62］。高同型半胱氨酸血癥是VD和阿爾茨海默病的重要危險因素。研究表明，Hcy可干擾與神經元死亡和認知功能衰退相關的通路，其水平升高與認知功能下降、白質損傷、腦萎縮、神經纖維纏結和癡呆有關［64］；Hcy水平與整體認知和注意力下降呈負相關，即濃度越高整體認知和注意力下降越明顯［65］。研究表明，MRI上WMH的存在和嚴重程度對CSVD患者認知功能損傷具有重要負面影響［66-67］，其機制主要為MRI上WMH與意識反應速度、執行控制和整體認知功能的惡化相關［68］；此外，皮質下白質損傷還與CSVD患者血清神經酰胺水平升高和手部靈巧度降低有關［69］。LI患者大多表現為輕微或無身體缺損癥狀，因此LI導致的認知障礙在臨床中常被忽視［70］，但一項病例對照研究發現，與WMH的基線負荷相比，LI的基線數量是認知能力下降更強的預測因子，其可使認知功能缺損風險增加3倍［11］。CSVD核磁總負荷評分指MRI上的LI、WMH、CMBs和ePVS評分的總和，其較單獨MRI特征能更好地反映CSVD對大腦的整體影響，CSVD核磁總負荷評分越高則患者認知功能越差［71］。但筆者發現，除WMH評分和LI病灶計數外，CSVD核磁其他指標（如皮質下微梗死、CMBs、ePVS和腦萎縮）及其他因素（如LVEF、踝臂指數、SUA等）均與CSVD患者認知障礙存在不同程度的聯系，但由于目前缺乏充足證據，故在本Meta分析中未得到證實。

表2 納入隊列研究的基本特征及方法學質量評價結果Table 2 Basic characteristics and methodological quality assessment results of included cohort study

綜上所述，現有證據表明，受教育程度低、吸煙、高血壓、高脂血癥、Hcy、CSVD核磁總負荷評分、WMH評分、LI病灶計數是識別和預測CSVD患者認知障礙首要考慮的危險因素，臨床上針對伴有上述危險因素的CSVD患者應加強管理，以降低CSVD進展為認知障礙的風險。

作者貢獻：郭文娟、李蕊萍、張綦慧進行文章的構思與設計；郭文娟、李蕊萍進行文獻收集、數據整理和分析；郭文娟撰寫論文；李蕊萍進行論文的修訂；張綦慧對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。