歐盟生產質量管理規范監管制度對我國藥品生產企業的啟示*

靳玉瑤，趙利斌△，王 娟

（1. 北京振東光明藥物研究院有限公司，北京 100085； 2. 山西中醫藥大學研究生院，山西 晉中 030619）

2011 年，我國新版藥品《生產質量管理規范》（GMP）實施以來，執行標準與歐盟GMP 不斷接軌，我國制藥企業生產質量也隨之不斷提升。近年來，我國通過歐盟GMP 認證的企業數量也越來越多，但多為原料藥生產企業，制劑生產企業較少。可見，我國制劑生產企業還應不斷與國際標準接軌，加速國際化進程。為此，綜述了歐盟GMP 體系的現狀，分析我國藥品生產企業（簡稱藥企）歐盟GMP 認證的現狀，并提出了改進措施。

1 歐盟GMP 體系

1.1 監管體系

歐盟作為歐洲國家的政治經濟聯合體，對醫藥產品采取了統一的管理措施，所有成員國均具有相同的法規及GMP。歐盟要求所有醫藥產品的生產及進口必須通過許可，授權持有人必須遵守GMP 的原則和要求，并使用符合歐盟GMP 的車間生產藥品。對于GMP 檢查，歐盟各國有相同的質量控制要求，且歐盟內部時常組織多個國家聯合審計，確保檢查監管水平的一致性。歐洲藥品管理局（EMA）與歐洲藥品質量理事會（EDQM）是歐盟2 個不同的藥品監督管理機構。EMA 受理制劑產品的注冊和GMP 監管。EDQM 是歐洲藥典（EP）及標準品的發布機構，并負責原料藥的歐洲藥典適用性證書（CEP）申請注冊及 GMP 檢查。

歐盟為了解決歐洲自由貿易聯盟國家之間的藥品貿易問題，并促進會員國之間的藥品貿易，于1970 年加入國際藥品認證合作組織（PICS）。截至2017 年3 月，美國食品藥物管理局（FDA）完成了對28 個歐盟成員國藥品檢查機構能力的評估，與歐盟已達成互認協議。自2017 年11 月1 日起，歐盟成員國與FDA 均不會重復檢查對方已執行的檢查，包括已上市的各種人用藥物制劑（如片劑、膠囊劑、軟膏劑、注射劑等）、已上市的生物制品、中間體、活性藥物成分及原料藥、獸藥。預計到2022 年，人用疫苗、血漿衍生物也將被納入其中。

歐盟對GMP 的管理非常嚴謹，1972 年頒布了《藥品生產質量管理規范總則》，用于指導歐洲共同體（簡稱歐共體）國家的藥品生產，1983 年進行了大幅修改。1989 年，第1 版歐盟GMP 出版，收載于歐盟藥物管理規則和規章 EudraLex － Volume 4［1］，并不斷進行補充和修訂。詳見表1。

表1 1965 年至2017 年歐盟GMP 相關法規準則Tab.1 List of EU GMP relevant regulations and guidelines from 1965 to 2017

歐盟GMP 的現場檢查由歐盟各成員國的專職檢查員承擔［2－3］，制劑制造商或進口商必須獲得授權才能制造或進口產品，且必須經過GMP 檢查，檢查頻率一般為2 ～3 年 1 次。原料藥的 GMP 檢查基于風險評估，無風險或風險非常小的原料藥無需進行GMP 檢查，若產品有風險（如無菌原料藥），或歷史上檢查有重大缺陷，或產品有過投訴、召回、大量退貨等，會被重點檢查。

1.2 獨特的受權人制度

歐盟自1975 年開始實施受權人制度，這種制度能有效保證企業各級人員履行質量職責，保障藥品質量，現已成為歐盟GMP 體系的核心。受權人是獨立于生產、質量管理體系之外的第三方監控體系，主要對企業的質量管理體系進行審計及監控。受權人由歐盟指令及成員國法律授權，對藥品質量承擔最終責任，法律地位非常高，可由獨立于生產部門、質量控制部門以外的企業全職人員或外聘專職受權人擔任。歐盟2001／83／EC 指令對受權人管理作出了全面、原則性要求［4］：第41 條規定，藥品生產許可的申請人至少必須有1 名受權人為其服務；第48 條規定，各成員國應采取各種有效措施，以確保生產許可持有人長期、持續地擁有至少1 名受權人的服務；第51 條明確規定，受權人要對每批藥品生產的合法性及產品質量負責。受權人需要負責審核藥品生產相關的所有重要質量標準、工藝規程、驗證方案和報告、檢驗方法等，保證生產的產品符合歐盟標準，并與申報資料保持一致，且會定期對藥廠進行檢查。在GMP 指南附錄16［1］中，也對受權人確認及批放行作了詳細規定：受權人要對每批產品生產的合法性、合規性進行確認，并對生產管理過程、質量管理過程及該批產品質量有關的其他一切因素進行監管［5］。對于不能完成職責的受權人，成員國可通過行政管理或懲戒手段對該名受權人進行暫時停職處理［3］。

2 我國與歐盟GMP 制度的差異

歐盟注重動靜結合的控制，不僅對車間體系等靜態管理要求嚴格，對生產過程的每個步驟都嚴格要求，我國則更注重靜態控制；歐盟對無菌產品的要求較高，所采用的一些專業技術，如隔離操作和吹灌封技術我國還未涉及；歐盟在GMP 認證時通常分為體系認證和產品認證，我國強制進行GMP 體系認證，但藥品認證方面還有所欠缺；歐盟審計工作更注重防患于未然，要求對所有可能發生的隱患要做出預案，且對質量風險管理具有前瞻性和回顧性，我國還不夠完善，仍需改善［6－9］。

3 我國與印度藥企的歐盟GMP 認證現狀分析

3.1 接受歐盟GMP 檢查情況比較

截至2019 年 12 月 31 日，我國藥企共接受歐盟GMP 檢查516 次（按檢查結束日查詢），獲得歐盟GMP認證合格證書473 個，不合格聲明43 個，不合格率為8.33%。2010 年后，我國藥企獲得歐盟GMP 證書的數量持續增加，2018 年接受檢查次數最多（92 次），表明歐洲市場對中國生產原料藥及制劑產品的需求在不斷增加；2016 年起，我國藥監部門開始實施“雙隨機”突擊檢查及不告知飛行檢查政策，且力度不斷加大，國內藥企GMP 管理體系的完善程度和實施水平明顯改善，通過國際高端GMP 認證的能力顯著提高，我國收到歐盟GMP 檢查不合格聲明的比例也大幅下降。印度藥企接受歐盟GMP 檢查共783 次，獲得GMP 認證合格證書744 個，不合格聲明 39 個，不合格率為 4.98% 。2005 年至2019 年接受檢查的次數逐年上升。詳見表2。可見，印度接受檢查的次數及獲得GMP 證書的數量均遠超我國，且不合格率較我國低。我國接受歐盟GMP 檢查的藥企以原料藥生產企業為主，制劑生產企業數量在近幾年有所增加。印度接受檢查的制劑生產企業總數已超過原料藥生產企業，尤其是從2017 年開始，接受歐盟GMP檢查的制劑生產企業數量迅速增加。中印兩國均為人口大國，也是藥品出口大國，我國應加快制劑生產企業國際認證的速度，為我國制劑產品的出口提供保障。

表2 2005 年至2019 年中國和印度藥企接受歐盟GMP檢查情況Tab.2 Statistics of Chinese and Indian pharmaceutical manufactures accepting the EU GMP inspection from 2005 to 2019

3.2 主要缺陷分析

EudraLex－ Volume 4 規定了 EC 指令 2003 ／94 ／EC和91／412／UNECE 中規定用于人類和獸用藥品生產管理規范的原則和底線。各成員國根據此卷規定對藥企進行檢查，對不符合歐盟GMP 要求的藥企發布不合格聲明［10］。截至 2019 年 12 月 31 日，我國共收到 43 個不合格聲明報告，去除1 個重復報告，共有42 份有效報告。其中包括原料藥生產企業39 個，制劑生產企業1 個，其他企業2 個。經分析發現，企業存在1 項重大缺陷，或者4 項以上主要缺陷，則會被認定為不符合歐盟GMP 標準。

原料藥生產企業：共收到不合格聲明39 份，占原料藥生產企業總數的11.93%，其中24 份聲明中包括重大缺陷，占聲明總數的61.54%。重大缺陷最多的方面為質量管理，包括質量保證系統缺陷、質量控制系統缺陷、供應鏈質保監管不佳、儲存環境控制不當、藥品穩定性不佳等；其次為污染方面，包括交叉污染、清潔不當導致的雜質污染、微生物污染、對污染的管理措施不足等；記錄方面，包括重要數據缺失、數據偽造、數據無追溯性、無偏差記錄等；設施設備方面，包括不足以支持藥品生產、損壞、設計缺陷、維護與清潔不當。主要缺陷涉及廣泛，除重大缺陷中包括的質量管理缺陷、污染缺陷、記錄缺陷、設施設備缺陷外，還包括儀器校正、標準品管理、工藝驗證、偏差管理、供應商資質、變更控制、對投訴的管理、純化水系統、物料管理、關鍵人員資質、標簽標識不準確或缺失、電子原始數據保存不當、混批不規范等方面。可見，質量管理是原料藥生產中最重要的部分，也是最容易出現重大缺陷的部分；其次為生產記錄，應保證數據的真實性、完整性和可追溯性，禁止數據造假；此外，廠房設施設備、上游供應商資質、工藝等也為重要檢查部分。

制劑生產企業：共得到不合格聲明1 份，占總制劑生產企業的0.67%。重大缺陷體現在產品貨架期質量不穩定，出現變色現象，且未對質量不穩定原因進行調查；此外，也未進行市場剩余產品的風險評估。因此，在產品生產中，不僅要重視車間的體系建設，還應重視產品的質量管理。

4 對我國藥企的啟示

4.1 重視車間硬件設施建設

歐盟認為，高標準的硬件可避免人員操作的隨意性［11］。車間建設時需選擇國內領先技術水平、滿足歐盟標準的設備，且需通過相關技術人員對設備型號、材質等嚴格把關。車間應嚴格按歐盟GMP 要求進行建設與改造，如空調系統、空壓系統、水系統等，不僅要做好工藝布局的審核，還要做好施工質量的檢查驗收，并做好相關記錄［12］。

4.2 重視文件記錄

歐盟官方對藥企進行GMP 現場檢查的時間僅有4 d，但需要檢查整個GMP 體系文件。故企業要滿足GMP 要求，需要進行硬件與軟件改造，充分做好前期準備工作，完善質量管理體系的建設及文件整理。檢查中最重要的一部分即為文件記錄，記錄缺失、偽造等都會給企業的GMP 體系建設、信譽度及其他藥品的國內外銷售造成嚴重不利影響，且短時間內不易消除［13］。因此，企業應高度重視文件記錄的完整性、真實性、及時性和可追溯性。

4.3 重視產品風險評估

歐盟GMP 檢查注重防患于未然與風險評估。只要數據與文件規定及生產條件不符，都一律視為偏差，所有偏差都應調查清楚，并啟動糾正與預防措施程序，在確認對產品質量沒有影響后才可放行［14］。質量保證人員應對偏差情況進行匯總和分析，并將其作為培訓的主要內容，從中吸取教訓，積累經驗，避免相同偏差再次發生。

4.4 重視生產全過程質量控制

歐盟質量監管重視藥品溯源性，藥品生產過程中使用到的原料、輔料、藥品包裝材料等，下游企業均需追溯上游企業，確保藥品的最終質量，尤其是我國的中藥產品，成分復雜，作用機制不明確，活性物質不確定。歐盟規定，符合要求的傳統草藥進行歐盟注冊時可適當減免臨床及非臨床試驗，但藥品質量與傳統使用歷史無關，需要從藥材開始，到生命周期結束，全生產鏈控制藥品質量［15］。

4.5 加強制劑生產企業國際認證

目前，我國通過歐盟GMP 認證的制劑生產企業數量仍較少，遠不及我國原料藥生產企業和印度制劑生產企業。為使我國制劑產品快速走出國門，應加大力度進行制劑生產企業的國際注冊［16］。制劑生產較原料藥周期長、過程復雜，應更加重視生產過程的質量管理。另外，還應加強產品貨架期管理，保證藥品整個生命周期的質量穩定性。