374 份靜脈滴注藥品說(shuō)明書中滴速、輸液器具及配置時(shí)限項(xiàng)標(biāo)注情況分析*

王小敏，譚喜瑩

（江蘇省中醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210029）

靜脈滴注用藥作為急診及住院患者藥物治療的重要給藥途徑，具有吸收迅速、起效快和生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。除了受醫(yī)師診斷及藥物選擇、藥物本身的理化性質(zhì)、溶劑選擇的適宜性及給藥劑量等因素的影響外，靜脈滴注藥物的滴速限制、輸液器具使用及配置時(shí)限對(duì)于確保臨床用藥的安全性和有效性至關(guān)重要［1］，同時(shí)也是藥師接受臨床護(hù)士咨詢最多的問(wèn)題。醫(yī)藥護(hù)聯(lián)動(dòng)，不僅可以提高臨床藥效，還可避免或減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中統(tǒng)計(jì)并分析了374 份靜脈滴注藥品說(shuō)明書中滴速、輸液器具及配置時(shí)限項(xiàng)的標(biāo)注情況。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集某院所有注射劑（包括西藥和中成藥注射劑）藥品說(shuō)明書共615 份，篩選出其中可用于靜脈滴注的藥品說(shuō)明書共374 份。

1.2 方法

查閱某院靜脈滴注藥品說(shuō)明書，根據(jù)藥品作用系統(tǒng)類別，從滴速限制、輸液器具使用和配置時(shí)限3 個(gè)方面進(jìn)行分類匯總，根據(jù)不同滴速表述類型、不同輸液器類型及不同配置時(shí)限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。采用Excel 軟件分析數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 滴速限制標(biāo)注情況

本研究中滴速限制標(biāo)注率為 69.79%（261／374），其中西藥注射劑標(biāo)注率為67.56%（227／336），心血管系統(tǒng)藥物、神經(jīng)系統(tǒng)藥物及抗感染藥物的標(biāo)注率相對(duì)較高；中藥注射劑標(biāo)注率為 89.47% （34 ／38）。詳見表 1。有明確溶劑量及靜脈滴注時(shí)間的西藥注射劑標(biāo)注率為40.53% （92 ／227），中藥注射劑標(biāo)注率為 58.82%（20 ／34）。詳見表2。

表1 不同藥品作用系統(tǒng)類別的藥品說(shuō)明書中滴速、輸液器具及配置時(shí)限的標(biāo)注情況比較（%）Tab.1 Comparison of labeling of infusion speed，infusion apparatus and configuration time limit in drug instruction manuals of different drug action system categories（%）

表2 261 份不同滴速表述類型的藥品說(shuō)明書中滴速標(biāo)注情況比較Tab.2 Comparison of labeling of infusion speed in 261 drug instruction manuals with different description types of infusion speed

2.2 輸液器具使用標(biāo)注情況

輸液器具使用標(biāo)注率為12.03%（45／374），其中神經(jīng)系統(tǒng)藥物、心血管系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物及免疫調(diào)節(jié)劑的標(biāo)注率相對(duì)較高。詳見表1。避光輸液器的標(biāo)注率為 51.11% （23 ／45），非聚氯乙烯（PVC）輸液器標(biāo)注率為 20.00%（9 ／45）。詳見表 3。

表3 45 份藥品說(shuō)明書中不同輸液器類型的標(biāo)注情況比較Tab.3 Comparison of labeling of different infusion apparatus in 45 drug instruction manuals

2.3 配置時(shí)限標(biāo)注情況

配置時(shí)限標(biāo)注率為 35.83% （134 ／374），其中泌尿生殖系統(tǒng)和糖皮質(zhì)激素類藥物、中藥注射劑及神經(jīng)系統(tǒng)藥物的標(biāo)注率相對(duì)較高。詳見表1。中藥注射劑，一般要求現(xiàn)配現(xiàn)用。詳見表4。

表4 134 份藥品說(shuō)明書中不同配置時(shí)限的標(biāo)注情況比較Tab.4 Comparison of labeling of different configuration time limits in 134 drug instruction manuals

3 討論

3.1 靜脈滴注速率

靜脈滴注速率是臨床安全用藥的重要影響因素，大多數(shù)藥品不良反應(yīng)的產(chǎn)生很大程度上取決于藥物的峰濃度。臨床成人控制滴速為60 ～80 滴／分，老年人和兒童為40 ～60 滴／分，中藥注射劑為60 滴／分。使用過(guò)程中需觀察患者的狀況，若發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥，一般由于滴速過(guò)快產(chǎn)生的不良反應(yīng)停藥后可緩解。

本研究結(jié)果顯示，靜脈滴注藥品說(shuō)明書中滴速限制的標(biāo)注率為 69.79%（261 ／374），經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，同一商品名藥品說(shuō)明書標(biāo)注一致，同一通用名和規(guī)格的標(biāo)注一致，但哌拉西林他唑巴坦（惠氏制藥）僅標(biāo)注滴注時(shí)間無(wú)溶劑量，哌拉西林他唑巴坦（海南通用三洋藥業(yè)）則標(biāo)注了明確的溶劑量及靜脈滴注時(shí)間，而不同廠家不同規(guī)格劑型的同一品名的標(biāo)注情況基本不同。作為臨床用藥的法律依據(jù)，藥品說(shuō)明書內(nèi)容標(biāo)注詳細(xì)和具體才能給臨床用藥帶來(lái)實(shí)質(zhì)性幫助。另外，滴速標(biāo)注率比較高的藥品說(shuō)明書集中在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、抗感染類及中藥注射劑。

滴速過(guò)快會(huì)引起循環(huán)血量增加，心臟負(fù)擔(dān)加重，導(dǎo)致心力衰竭和肺水腫，也會(huì)因?yàn)樗幬镅帩舛壬哌^(guò)快而導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，尤其是某些治療指數(shù)窄、毒性作用大的藥物及中藥注射劑。據(jù)報(bào)道，氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星氯化鈉注射液，若靜脈滴注速度過(guò)快會(huì)引起皮疹、瘙癢、靜脈炎和各類神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，說(shuō)明書中標(biāo)注100 mL 滴注時(shí)間不少于60 min，以常用滴系數(shù)（每毫升20 滴）可換算為 33 滴 ／分。朱幸儀等［2］的研究表明，同一濃度時(shí)慢速滴注（20 滴 ／ 分）與中速滴注（26 滴 ／分）時(shí)患者皮膚血管不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，快速滴注（33 滴／分）時(shí)患者皮膚、血管不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于中、慢速滴注患者，故應(yīng)嚴(yán)格控制靜脈滴注速率，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。不同濃度，一般呈現(xiàn)滴注時(shí)間與濃度呈正相關(guān)狀態(tài)，阿奇霉素較特殊，高濃度高滴速、低濃度低滴速，其在藥品說(shuō)明書標(biāo)注的滴速范圍內(nèi)不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均相似，則可考慮高濃度的阿奇霉素比低濃度的阿奇霉素成品輸液穩(wěn)定性差的問(wèn)題［3］。

滴速過(guò)慢，藥物的血藥濃度低于治療濃度，達(dá)不到搶救和治療效果，而滴注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)則影響成品藥液的穩(wěn)定性［4］。青霉素類抗菌藥物半衰期相對(duì)較短，為了快速達(dá)到有效濃度而產(chǎn)生殺菌效果，大多需在0.5 ～1.0 h內(nèi)滴完，且青霉素水溶液不穩(wěn)定，長(zhǎng)時(shí)間放置易產(chǎn)生致敏物質(zhì)。另外，臨床使用20%甘露醇注射液降低顱內(nèi)壓時(shí)，輸液量250 mL 的滴注時(shí)間不宜超過(guò)30 min，若滴速過(guò)慢，起不到降低顱內(nèi)壓的效果。急診搶救休克患者使用去甲腎上腺素、腎上腺素、間羥胺等升壓藥時(shí)，必須根據(jù)患者病情和血壓隨時(shí)調(diào)整輸液速度。

中藥注射劑由于其特殊性及成分復(fù)雜，又缺乏統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)頻發(fā)，應(yīng)嚴(yán)格控制中藥注射劑的滴注速度［5］。由表1 和表2 可知，中藥注射劑滴速限制標(biāo)注率達(dá)89.47%（34／38），有明確滴速范圍者達(dá)58.82% （20 ／34），其余的也注明了緩慢滴注。因此，在臨床使用中藥注射劑時(shí)不僅應(yīng)關(guān)注用法用量和溶劑合理性，也應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注滴速。

由表2 可知，注明明確溶劑量及靜脈滴注時(shí)間的藥品占42.91%（112／261），未注明明確溶劑量及靜脈滴注時(shí)間的藥品存在5 種情況：①未明確滴速只進(jìn)行簡(jiǎn)單文字描述；②有靜脈滴注時(shí)間無(wú)溶劑量；③需要根據(jù)體質(zhì)量－時(shí)間換算；④滴速為劑量／時(shí)間；⑤其他復(fù)雜類型（需要根據(jù)患者病情和血壓隨時(shí)調(diào)整）。臨床多數(shù)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行調(diào)速，存在用藥安全隱患。建議廠家針對(duì)藥品對(duì)多家醫(yī)院進(jìn)行調(diào)研，搜集因滴速產(chǎn)生的不良反應(yīng)，通過(guò)大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，給出各個(gè)藥品合理的滴速范圍，及時(shí)規(guī)范、修訂藥品說(shuō)明書，指導(dǎo)臨床合理用藥。

3.2 輸液器具

臨床上廣泛使用的輸液器多以PVC 為原料，為了增加其延展性和柔軟性，添加了增塑劑鄰苯二甲酸二（2－乙基己基）酯（DEHP），而含有增溶劑（吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、環(huán)糊精衍生物、丙二醇、乙醇或苯甲醇）的藥物可加速DEHP 的溶出，從而誘發(fā)機(jī)體的毒性反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，輸液器具使用標(biāo)注率僅有12.03%（45／374），主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)、抗腫瘤及心血管系統(tǒng)藥物中，主要涉及以下4 類。1）避光：部分藥品光敏性高、見光易分解，為減少由于光化降解造成的藥效降低、毒性增加的情況，不僅在藥品的生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存過(guò)程中需要避光，個(gè)別藥物在滴注過(guò)程中也需要避光。如注射用硝普鈉，其水溶液特別不穩(wěn)定，經(jīng)光線照射后可分解產(chǎn)生有毒的氫氰酸和普魯士藍(lán)，需現(xiàn)用現(xiàn)配，使用避光輸液瓶及避光輸液器進(jìn)行輸注［6］。尼莫地平注射液的活性成分有輕微光敏性，應(yīng)避免在太陽(yáng)光直射下使用，如果在散射性日光或人工光源下，輸液10 h 內(nèi)不必采取特殊的保護(hù)措施，但如果輸液過(guò)程中不可避免暴露于光照下，應(yīng)使用避光輸液器。2）非 PVC（主要是不含DEHP）：與脂溶性溶液接觸后，DEHP 易浸出，對(duì)特殊結(jié)構(gòu)的藥物產(chǎn)生吸附作用。如紫杉醇注射液輔料為純化聚氧乙烯蓖麻油35 和無(wú)水乙醇，可加速DEHP 的溶出，滴注時(shí)應(yīng)采用非PVC 材料的輸液瓶和輸液器［7］；注射用紫杉醇脂質(zhì)體不含有加速DEHP 溶出的增溶劑，臨床輸液過(guò)程中使用符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的一次性輸液器即可。PVC輸液器可大量吸附硝酸甘油，硝酸甘油注射液使用時(shí)應(yīng)采用玻璃輸液瓶等［8－9］。3）不含鋁：鉑類化合物與鋁可產(chǎn)生沉淀反應(yīng)，在稀釋和輸注過(guò)程中應(yīng)避免使用含鋁的針頭或器械。4）精密過(guò)濾輸液器：為了避免或減少微粒通過(guò)靜脈進(jìn)入人體產(chǎn)生的傷害，一般要求過(guò)濾孔徑不超過(guò) 5.0 μm，個(gè)別藥物甚至要求達(dá)到 0.2 μm。如紫杉醇注射液過(guò)濾器的微孔膜應(yīng)小于 0.22 μm［10］，伊曲康唑注射液必須使用包括線內(nèi)濾過(guò)器在內(nèi)的專用輸液延長(zhǎng)管（線內(nèi)濾過(guò)器 0.2 μm）。

另外，本研究中發(fā)現(xiàn)同一通用名的藥品所使用的輸液標(biāo)注內(nèi)容基本一致，除紫杉醇由于輔料不同而輸液器的選擇不同外，如齊魯制藥生產(chǎn)的卡鉑注射液說(shuō)明書中未提及使用過(guò)程中應(yīng)避免與含鋁器械接觸；多數(shù)藥物含有吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、環(huán)糊精衍生物、丙二醇、乙醇或苯甲醇等增溶劑，而藥品說(shuō)明書中并未標(biāo)明不可使用含有PVC 材質(zhì)輸液器具，存在用藥安全隱患。

3.3 配置時(shí)限

隨著靜脈用藥集中調(diào)配中心（PIVAS）靜脈集中配置工作的開展，配置時(shí)限已成為靜脈滴注治療藥品穩(wěn)定性不可忽視的問(wèn)題［11－12］。中華護(hù)理學(xué)會(huì)靜脈治療護(hù)理專業(yè)委員會(huì)撰寫的《輸液治療護(hù)理實(shí)踐指南與實(shí)施細(xì)則》中明確提出，配置好的藥液放置應(yīng)不超過(guò)2 h。臨床實(shí)際操作中多遵照2 h 的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，護(hù)士主要從微生物污染的角度考慮，而藥師更需要從微生物污染及藥物降解等多方面考慮。

本研究結(jié)果顯示，配置時(shí)限的標(biāo)注率為35.83%（134 ／374），其中 42.54% （57 ／134）的藥物要求現(xiàn)配現(xiàn)用，10.45%（14 ／134）的藥物要求在 4 h 內(nèi)使用完畢。如注射用青霉素鈉，其水溶液在室溫下不穩(wěn)定，20 IU／mL的青霉素溶液30 ℃放置24 h 效價(jià)下降56%，青霉烯酸含量增加200 倍，需新鮮配制［13］。中藥注射劑成分復(fù)雜，在調(diào)配使用過(guò)程中理化性質(zhì)容易改變、藥物發(fā)生降解或生成有害物質(zhì)，大多需現(xiàn)配現(xiàn)用［14］。配置時(shí)限標(biāo)注率高的藥物主要集中在泌尿生殖系統(tǒng)藥物、糖皮質(zhì)類激素藥物、抗腫瘤藥物、抗感染藥物及中藥注射劑，主要原因與藥物的使用率、不良反應(yīng)的發(fā)生率及PIVAS 的普及有關(guān)。另外，配置時(shí)限標(biāo)注內(nèi)容不一致只存在于廠家不同的情況下。考慮藥品上市前已進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗(yàn)，建議配置時(shí)限參照藥品說(shuō)明書執(zhí)行。

3.4 藥事管理建議

靜脈給藥起效快，藥物可被全部吸收，但同時(shí)由于藥物快速并直接進(jìn)入血液，也易發(fā)生各種不良反應(yīng)。為減少藥品不良反應(yīng)，發(fā)揮藥物的最大功效，最后的用藥環(huán)節(jié)最不容忽視。合理用藥除了需要對(duì)藥物的適應(yīng)證、用法用量、配伍禁忌及相互作用進(jìn)行干預(yù)和審核外，在臨床成品輸液的實(shí)際操作中也需提供藥學(xué)服務(wù)，保證患者的用藥安全。針對(duì)現(xiàn)在合理用藥系統(tǒng)及前置審方系統(tǒng)的開發(fā)，可將各個(gè)注意事項(xiàng)納入系統(tǒng)，護(hù)士為患者輸液時(shí)，可根據(jù)系統(tǒng)提示內(nèi)容設(shè)置正確的滴速；另外，多數(shù)藥物含有吐溫、乙醇或苯甲醇等增溶劑，但藥品說(shuō)明書在輸液器具標(biāo)注方面未提出要求，造成一定用藥隱患。藥品監(jiān)督管理部門需加強(qiáng)對(duì)藥品說(shuō)明書的審核，要求廠家詳細(xì)說(shuō)明藥品使用的全過(guò)程，以及規(guī)范配置時(shí)限，完整標(biāo)注［15］，為PIVAS 合理安排靜脈用藥的調(diào)配時(shí)間提供依據(jù)，保證成品輸液的質(zhì)量。