某院碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素應用情況分析

蔣 磊，成利娟，張家佳，潘恩媛，芮貝貝，付靜靜

（安徽省第二人民醫院藥學部，安徽 合肥 230041）

碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素抗菌譜廣，抗菌效力強，廣泛用于抗感染治療，但耐碳青霉烯類細菌快速增加，細菌耐藥問題愈演愈烈，已成為全球公共健康領域的重大挑戰。我國政府積極采取系列管控措施，按照《“健康中國 2030”規劃綱要》［1］《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016 － 2020 年）》［2］要求，國家衛生行政主管部門發布《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》［3］《國家衛生健康委辦公廳關于持續做好抗菌藥物臨床應用管理有關工作的通知》［4］等重要通知，以及《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識》《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用評價細則》《替加環素臨床應用評價細則》［5］等規范性文件，要求并指導對特殊使用級抗菌藥物中碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素進行專檔專項管理，嚴禁濫用，遏制細菌耐藥。本研究中分析了安徽省第二人民醫院2020 年1 月至6 月碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素的合理使用及專檔管理情況，為臨床應用的規范化、合理化管理，遏制細菌耐藥提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從我院病歷系統獲取2020 年1 月至6 月使用碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素患者的病歷信息，以及碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素的專檔管理資料。

1.2 方法

采用回顧性調查研究法，依據《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識》《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用評價細則》《替加環素臨床應用評價細則》［5］點評病歷，記錄用藥情況（碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素的藥物適應證、品種遴選、用法用量及配伍）是否合理；同時統計使用前臨床送檢病原微生物的情況，以及是否有專家會診，是否填報碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素使用情況登記表，是否有用藥分析，是否有專項點評判斷用藥專檔管理是否完整規范，并對點評結果進行分析。

2 結果

2.1 藥品消耗及用藥頻度（DDDs）

該院碳青霉烯類抗菌藥物共涉及3 個品種、4 個規格。2020 年1 月至6 月，該院碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素共消耗44 011 支，總金額3 262 875 元，其中美羅培南的DDDs 及金額均最高，替加環素次之。詳見表1。

表1 2020 年1 月至6 月碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素藥品消耗及用藥頻度Tab.1 Consumption and DDDs of carbapenems and tigecycline from January to June 2020

2.2 使用例次

2020 年 1 月至 6 月，該院共 643 例（累計 693 例次）患者使用碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素，其中美羅培南使用率最高（89.03%），比阿培南次之（8.08%）；同一病例先后使用不少于2 個品種，或序貫使用碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素61 例次（8.80%）。詳見表2。

表2 2020 年1 月至6 月碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素使用例次（n ＝693）Tab.2 Cases distribution of carbapenems and tigecycline application from January to June 2020（n ＝ 693）

2.3 臨床應用評價

693 例次病例中，用藥不適宜127 例次，合理率為81.67% （566 ／693），不合理情況主要為適應證不適宜（74 例次），用法用量及配伍不適宜（46 例次）；專檔管理較好，治療中均有對療效進行評估的動態實驗室檢查，處方有信息化支持，均由具有高級職稱的醫師開具，對授予特殊使用級抗菌藥物處方權的醫師定期培訓及考核，并記錄存檔，每月進行1 次專項點評并上報，共6 次；但仍存在用藥前未送檢（15.15%）、非緊急情況使用特殊使用級抗菌藥物無會診（13.56%）等情況。詳見表3。

表3 2020 年1 月至6 月碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素臨床應用評價Tab.3 Evaluation of clinical application of carbapenems and tigecycline from January to June 2020

2.4 臨床使用科室分布

2020 年1 月至6 月，共33 個科室的患者使用碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素，使用金額排名前10 的科室共涉及 556 例次，占 80.23% ，合理率為 82.91%（461 ／556）。詳見表 4。

表4 2020 年1 月至6 月碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素使用金額排名前10 的科室分布Tab.4 Distribution of top 10 departments using carbapenems and tigecycline from January to June 2020

2.5 臨床檢出病原菌細菌情況

2020 年1 月至6 月，該院送檢臨床微生物培養標本共檢出各類病原微生物840 株。其中，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌檢出率居高，詳見表5。大腸埃希菌對β－內酰胺類抗菌藥物耐藥率較高，對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥率較低；肺炎克雷伯菌對β－內酰胺類抗菌藥物耐藥率較高，對喹諾酮類抗菌藥物耐藥率較低；非發酵菌以銅綠假單胞菌、鮑曼／溶血不動桿菌為代表，對主要抗菌藥物耐藥率較高，呈現多重耐藥。該院大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素整體耐藥率低于30%，銅綠假單胞菌對美羅培南耐藥率達46%，需慎重經驗用藥。

表5 2020 年1 月至6 月檢出率排名前10 的細菌分布（n ＝840）Tab.5 Distribution of top 10 bacteria detection rate from January to June 2020（n ＝ 840）

3 討論

3.1 碳青霉烯類抗菌藥物應用情況

碳青霉烯類抗菌藥物為基于耐藥情況經過結構改造研發而成，結構母核中碳原子取代了傳統β－內酰胺類抗菌藥物母核中的硫原子，且C2 和C3 之間存在不飽和雙鍵，6 位羥乙基側鏈呈反式結構，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、對多種β－內酰胺酶高度穩定等特點［6］，作為特殊使用級抗菌藥物，嚴格掌握其適應證對遏制細菌耐藥極其重要。該院碳青霉烯類抗菌藥物適應證不適宜為不合理用藥的主要類型，其中包括呼吸一科非重癥社區獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性加重、慢性阻塞性肺疾病患者肺部感染經驗性首選治療方案，泌尿外科非多重耐藥革蘭陰性菌所致尿路感染，普外科局限性腹腔感染，局部壓瘡，以及普外一科、骨科存在無明確感染時的預防使用等，需明確適應證，嚴格規范使用。

同時，該院碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用時在品種選擇上也存在不適宜情況。如中樞神經系統感染選擇亞胺培南，耐藥革蘭陰性桿菌所致感染選擇比阿培南，在同一病例中無依據輪轉或交替使用亞胺培南、比阿培南、美羅培南等。由于其結構中C1 和C2 位取代基不同，療效有差異。如亞胺培南因C1 位無取代基，易被腎脫氫肽酶降解而產生腎毒性，C2 位亞胺基團堿性較強，導致神經毒性較強，易導致癲癇等神經毒性發生，故不推薦用于治療中樞神經系統感染［7－8］。美羅培南由于C2 位取代基堿性較弱，增強了抗革蘭陰性菌的活性，且神經毒性及腎毒性降低，故優先選擇。但這并不代表美羅培南為該類藥物的首選品種，如比阿培南在作用機制上區別于美羅培南，與青霉素結合蛋白結合后形成球狀體而非絲狀體，減少了治療革蘭陰性菌感染時內毒素的釋放，降低抗感染治療時的二次打擊，同時，由于其幾乎無腎毒性，給藥頻次低于美羅培南，也可作為腎功能異?；颊叩膬炏冗x擇［6］。

用法用量及配伍方面，我院碳青霉烯類抗菌藥物應用較合理，但個別科室存在部分不適宜。如神經外科存在碳青霉烯類抗菌藥物聯用丙戊酸鈉情況，且應用時均缺乏必要的血藥濃度監測。有研究發現，3 種碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉聯用均能使丙戊酸鈉的血藥濃度降低超過 60% ，低于有效治療濃度［9－10］。因此，不建議碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉聯用，尤其是原本患有癲癇等中樞神經系統疾病及肝腎功能不全的患者。

3.2 替加環素應用情況

替加環素為米諾環素9 位上由1 個甘氨?；〈?，具有獨特的抗菌特性，抗菌譜廣泛覆蓋革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌及非典型病原體，也不受多種耐藥機制影響，被譽為抗感染的“最后一道防線”［11 － 12］。本院血液科、重癥醫學科應用替加環素比例較高，主要用于粒細胞缺乏癥伴發熱、免疫抑制狀態下的重癥肺炎、復雜性腹腔感染、血流感染等碳青霉烯類抗菌藥物治療效果不佳或耐藥的情況。由于替加環素均用于嚴重感染病情較危急的情況下，且替加環素的藥代動力學／藥效學特點呈現時間依賴性特點，具有較長的抗菌藥物后效應［13］，故強調按藥品說明書推薦的首劑加倍，快速達到穩態治療濃度，抓住治療關鍵時期。研究發現，劑量選擇需要針對不同患者類型進行分層［14］：1）感染的類型如醫院獲得性肺炎、呼吸機相關肺炎、血流感染、皮膚感染等劑量選擇方案可能有所不同。2）患者的白蛋白水平也會影響臨床療效，白蛋白水平低于2.6 g／L 時，替加環素臨床抗菌療效為57%；當白蛋白水平高于2.6 g／L時，臨床抗菌療效增加至93%，其水平會影響游離藥物濃度和血藥濃度時間下曲線結果，從而影響替加環素的藥效［15］。替加環素可致嚴重的胃腸道不適、凝血功能異常、肝功能損傷等不良反應［16］，因此，在較高劑量維持治療時需兼顧療效與耐受性監護。藥代動力學／藥效學特征是進行替加環素劑量選擇的依據，同時在劑量選擇時需要充分考慮患者的耐受性和藥代動力學／藥效學的達標率，從而制訂出更合理和安全的給藥方案。

3.3 專檔管理持續改進意見及措施

遏制細菌耐藥，合理控制特殊使用級抗菌藥物濫用是關鍵［17］。根據《碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素特殊使用級抗菌藥物專檔管理規定》，該院醫務處、藥學部、質控處、臨床科室、檢驗科聯合信息科，分工協作，嚴格執行并落實特殊使用級抗菌藥物的分級管理、醫師處方權限管理、特殊使用級抗菌藥物臨床應用流程，管理效果較好，對該院遏制細菌耐藥起到了積極作用。但仍存在用藥前未送檢、非緊急情況使用特殊使用級抗菌藥物無會診、專檔登記缺失、特殊使用級抗菌藥物用藥分析過于簡單等情況。針對不足，建議學習相關醫院的優秀管理經驗［18］，從以下 5 個方面加強相關培訓：1）定期開展基礎性業務學習講座、深入探究性專題報告、具有實操性案例討論分析等多形式的學習培訓內容；2）加強考核力度，提高考核合格標準；3）必要的信息支持是良好管理方案落實的必要條件，針對用藥前未送檢、無會診的情況，可完善信息支持，使以上情況逐項完成，成為開具碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素醫囑的充分條件；4）針對無完整用藥分析的情況，設置完整的分析表格嵌入病歷系統；5）參考相關報道，基于德爾菲法構建的碳青霉烯類抗菌藥物合理應用敏感的評價指標，為其合理應用的管理與評價提供客觀、可量化的評估工具［19］，同時與績效掛鉤，規范行為，進一步促進碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素的臨床合理應用。

3.4 小結

碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素作為特殊使用級抗菌藥物，是控制嚴重感染的最后防線，嚴格執行專檔管理，嚴禁濫用，是遏制多重耐藥菌產生，以及公共衛生領域中體現構建人類命運共同體理念的有效措施。該院碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素合理應用水平較高，管理良好，耐藥率較低。針對不足之處，可通過加強培訓強度及深度，提高考核標準，持續改進新方法，加強專檔管理力度，進一步提高使用的合理性及規范性。