基于進食策略的帕金森病非藥物治療的研究現狀

李 琴，萬雪莉，宋彩萍，江 玲，馬 蓉，宋 晶

帕金森病(PD)是第二大常見神經退行性疾病，影響2%～3%的65 歲以上人群[1]，年發病率為10～18/10 萬人并呈上升趨勢[2]，我國65 歲以上人群中患病率為1.7%[3]。癥狀為運動遲緩、靜止性震顫、肌強直以及姿勢步態異常等，典型的病理改變是中腦黑質多巴胺能神經元退化導致紋狀體多巴胺含量降低[4]。其病因尚未完全闡明，缺乏有效的治療手段，當前主要是針對運動與非運動癥狀進行改善癥狀的對癥治療，但效果不盡理想，不能阻止病情的進展。近來有研究發現腸道微生物群通過腸-腦軸可能參與了帕金森的發病機制，腸道菌群在PD 的發生發展過程中發揮關鍵作用[5]，在可改變的環境因素中，食物和營養是研究最多的領域之一，已經成為一個可以預防或減慢PD 進展的關鍵生活方式因素[6]，研究者越來越關注不同食物類型、進食時機對PD 發展的影響。筆者對帕金森的輔助治療中飲食策略的應用進展展開綜述。

1 飲食策略的理論基礎

腸道菌群的變化可能導致PD 病理改變[7]，病變早期受到廣泛的影響，腸道微生物在病情發展及病理機制中具有關鍵作用。證據表明[8]腸道微生物通過刺激迷走神經、調節下丘腦-垂體-腎上腺軸功能等機制參與中樞神經系統疾病的發病過程。細胞的主要能量來源于葡萄糖和脂肪酸，正常飯后葡萄糖用于供能，脂肪以甘油三酯的形式儲存在脂肪組織中，禁食期間，甘油三酯被分解成脂肪酸和甘油用于提供能量，肝臟將脂肪酸轉化為酮體。酮體是信號分子，對細胞和器官功能有重要影響，刺激腦源性神經營養因子基因的表達[9]，對腦健康和神經退行性疾病有影響，生理條件下[10]，酮體的血液濃度非常低（小于0.3 mmol/L），當酮體濃度達到4 mmol/L 以上時就會成為中樞神經系統的能量來源。飲食能量限制可以保護多巴胺能神經元，改善PD 的神經毒性。

2 與PD 有關的單一飲食干預

2.1 維生素 同型半胱氨酸（Hcy）是甲氨酸循環中的產生的含硫代謝物，表現出多種神經毒性作用。PD 的發生和發展與氧化應激有關，維生素B6、E 的抗氧化活性會降低血漿Hcy 水平從而降低PD 的風險。一項為期10 年隊列研究和系統評價提示[11-12]維生素B6 攝入量與帕金森病呈負相關,B12 與PD 風險無關，也有研究者[13]未支持這一觀點，認為B 族維生素的攝入與PD 的發生風險無關，但該研究納入樣本較少，因此其有效性需要進一步探討。系統回顧表明[14]，飲食中攝入維生素E 可以降低PD 風險，且這種保護作用在大量攝入和中等量攝入之間沒有差異，盡管維生素E 已取得一定的效果，但目前尚未形成系統規范的飲食管理方案。維生素A、C 和不同類型胡蘿卜素與PD 之間無相關性[15]。隨著研究的不斷深入，越來越多研究者嘗試對不同來源的維生素進行研究，如維生素D 與PD的相關性，只有其來源于乳制品時才與帕金森病相關[16]。需要注意的是，研究中維生素的劑量各不相同，可能會對結果造成一定的影響。可以看出，通過膳食適量補充維生素E 和B6 在改善PD 發生率方面有積極作用，其余維生素的攝入與PD 之間相關性仍缺乏一致證據。

2.2 乳制品 PD 的發生與氧自由基關系密切，尿酸是一種強氧化劑，可以清除氧化物和自由基。乳制品主要成分是酪蛋白，作用機制[17]是通過降低血清尿酸或尿酸濃度來增加PD 的風險。多項研究包括一項隨訪20 年以上的隊列研究表明[18-19]，牛奶攝入量與帕金森病呈正相關，且存在性別差異[20]，男性人群牛奶攝入量每天增加200 g，患帕金森病的風險就增加17%[21]，其他類型的乳制品，如酸奶和奶酪則不相關[22]。乳制品與帕金森病之間的相關性出現男性高于女性，可能不僅僅是由于鈣、維生素D 或脂肪攝入量不同造成的，可能有其他未被闡明的因素，還值得進一步研究，因此，不推薦限制攝入牛奶來預防PD。

2.3 酒精 既往的動物實驗研究表明[23]適度飲酒具有神經保護特性，其機制可能為適量乙醇攝入對循環的有利作用，也可能與大腦膠質和神經元中的乙醇 “預處理”有關，中度“預處理”的大鼠腦培養物可以防止β-淀粉樣蛋白和其他神經炎癥蛋白導致的神經變性。然而，酒精攝入與PD 風險的研究結果不一致。與不飲酒者相比，每天飲酒少于5 g 的人患帕金森病的風險更高1.81 倍[24]，另外兩項薈萃分析結果均顯示飲酒與帕金森病顯著負相關[25-26]，每天每增加一杯酒精飲料（不包括烈性酒），PD 的風險線性下降5%。但酗酒會使男性和女性患帕金森病的風險增加38%[27]，其中44 歲年齡以下的風險最高。以上有關飲酒對帕金森病的神經保護作用的研究缺乏流行病學數據支撐，遠期健康結局的影響需要進一步探討和驗證。

2.4 咖啡因、茶類 咖啡因的神經保護功能已經得到證實，越來越多研究者將此做為抗帕金森療法的靶點[28]，茶類因含有咖啡因和特殊的多酚，也被廣泛用于與PD 相關性的研究。早期開展的研究僅在男性中顯示出與PD 成負相關[29]，隨后報道無性別差異,每天喝咖啡≥5 杯可以降低60%PD 的患病風險[30]，存在性別差異的原因可能是表明雌激素可能隱藏了咖啡因的有益作用。連續四周每天攝取800 mg 的綠茶提取物對健康人體是安全且耐受良好[31]。兩項薈萃分析[32-33]證實咖啡因和茶類分別降低了PD 風險25%、15%，但沒有得出明顯的劑量-反應之間的關系。

2.5 其他食品（1）藍莓或草莓中的類黃酮可降低33%PD 的發病風險[34],橄欖油具有高濃度多酚和單不飽和脂肪酸，其酚類成分的強氧化特性可以保持正常血脂水平和抵消組織中的氧化應激[35]；（2）來自堅果、深海魚油等，的n-3 多不飽和脂肪酸（n-3PUFA）屬于人體必需氨基酸。n-3PUFA 在人體內分解代謝，其產物能夠減少炎性物質白三烯的含量，達到抑制免疫反應過程；（3）來自芬蘭41 年研究顯示[36]漿果類水果如：葡萄、石榴、獼猴桃、桑葚等與PD 呈正相關,蔬菜的攝入與PD 沒有關系。可建議患者多食用水果蔬菜、深海魚油以及堅果類食物。

3 配方飲食

3.1 生酮飲食 單一的飲食干預可能會忽視營養素之間的相互作用而影響身體的不同功能和結局。生酮飲食是一種高脂肪、低碳水化合物、正常蛋白質的配方飲食[37]，原理是使機體葡萄糖水平明顯減少而酮體和脂肪酸水平升高，誘發類似禁食的作用。最早應用于癲癇的治療，2000年[38]首次應用于PD 治療，Vanitallie 等[39]報道接受28 d“高生酮”飲食后，所有受試者的疲勞、步態和平衡功能均有改善；另外一項研究[40]PD 患者維持生酮飲食8 w 后，兩組的運動和非運動癥狀均明顯改善，非運動癥狀生酮組優于對照組。然而，生酮飲食因其嚴格限制碳水化合物的攝入，臨床實施有一定難度，多數患者無法堅持。經過探索和改進，衍生出中鏈甘油三脂型生酮飲食、改良阿特金斯心等多種形式的飲食方案[41-42]。值得注意的是由于PD 患者本身有營養不良的風險，生酮飲食會導致食欲進一步下降，從而加重營養不良。這引發了學者的質疑，且現有的研究缺乏在PD患者中長期使用生酮飲食的數據或有關其對疾病癥狀影響的數據，需要進一步研究來評估其普適性和安全性。

3.2 地中海飲食 地中海飲食通過調節相關途徑、氧化應激達到降低PD 風險，成為另外一種常用于研究與PD有關的飲食模式[43]，其特點是持續攝入“優質脂肪”，提供營養均衡的混合物。堅持地中海飲食每增加兩個百分點，PD 在內的神經退行性疾病的發病率降低13%[44]，此外，可增加認知能力[45]。值得注意的是，在地中海飲食的研究中強調攝入高膳食纖維，可能會改善PD 的便秘癥狀，從而掩蓋PD 的早期特征；此外，到目前為止所有關于純素和素食模式的報道都是病例對照研究，缺乏隊列研究來證實這種飲食模式對PD 風險的影響。

3.3 間歇性禁食 間歇性禁食是在一段時間內不攝入或少量攝入卡路里的飲食模式[46]。最早用于研究[47]對動物的衰老和壽命的影響，動物實驗表明間歇性禁食通過多種機制可以延緩PD 的發生和進展[48]。3 種廣泛的間歇禁食方案是隔日禁食、每日限時進食、空腹模擬飲食（禁食3 d，再進食4 d，持續3 w）[49-51]，但多是短期的干預研究。雖然有證據表明間歇性禁食對健康有益，但在PD 患者中廣泛采用這些飲食模式仍然存在障礙，一方面，長期以來人們已經習慣一日三餐的飲食模式，驟然轉換為間歇進食時可能會感到饑餓、易怒，并且出現注意力不集中；另一方面，間歇性禁食對PD 的影響受性別、飲食和遺傳因素的影響，缺乏對照數據。建議下一步研究可以嘗試在一定的時間內（幾個月）逐漸增加每天進食的時間窗或者開發模擬間歇性禁食效果的靶向藥物療法，最終達到每天禁食16～18 h 。

4 結論

PD 的發生是多因素共同作用的結果，相對于單個食物干預而言，綜合干預措施可能使PD 患者獲益更多。各國研究者從不同的方面對PD 的非藥物干預進行探討，并取得一定成果，對改善PD 具有重要意義。但在實際實施過程中應考慮PD 患者體質、營養狀態、措施的可及性和接受程度以及國內外老年人身體文化、飲食習慣差異，積極探索適合我國的飲食處方和優化的食物類型具有重要意義。

基于目前的證據，PD 患者在某些食物選擇上還存在有相互矛盾的證據，但較為一致的是特定的飲食可以降低PD 風險，如咖啡因、茶、地中海飲食，間歇性飲食。日常飲食習慣的改變和可能引起的營養不良使得起臨床應用受到極大的限制。值得注意的是，在眾多研究中，未考慮營養物質在腸道中的相互作用和生物利用度而被單獨研究，實際上確定營養物質之間是如何相互作用是十分艱巨和困難的，未來的研究中建議增加飲食模式和生活方式的評估，將飲食模式納入常規診療計劃，制訂特定飲食處方來制訂護理計劃，這將可能成為開辟PD 綜合治療的新領域。