結直腸神經內分泌癌患者臨床病理特征與預后的關系

劉卓 陶金華 馬德寧 蔡奕波 蔣來 李德川 朱玉萍

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞，表現為從低度惡性到高轉移性的系列異質性腫瘤，臨床上較為少見，可分布于消化道、肺、卵巢、乳腺、甲狀腺等處[1]。根據WHO 2019年版消化系統腫瘤分類標準[2]，NEN可分為神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。NEC 惡性程度高，侵襲能力強，多數患者就診時就已經出現轉移[2]。目前臨床上結直腸NEC較為少見，發病率為0.6%～3.9%，但因其具有分化差、侵襲性強、轉移早等特點而被逐漸重視[3]。本文回顧性分析28例結直腸NEC患者的臨床資料，以探討其臨床病理特征與預后的關系，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年1月1日至2020年7月31日在浙江省腫瘤醫院接受手術治療且術后病理證實為結直腸NEC的28例患者為研究對象，其中男17例，女11 例；年齡 34～81（56.4±12.6）歲；主要癥狀：腹痛 20 例，腹脹16例，大便次數增多6例，便血4例；腫瘤位置：結腸27例，直腸1例；就診時發生轉移14例，包括腹膜轉移4例、肺轉移1例、肝轉移4例、卵巢轉移2例、腹膜后淋巴結轉移1例、腎上腺轉移1例、肝和卵巢同時轉移 1例；腫瘤最大直徑 5.4（3.0，6.2）cm；腫瘤類型：混合性腺神經內分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma，MANEC）11例，單純 NEC 17例；突觸素（synapsin，Syn）表達陽性22例；嗜鉻粒素A（chromogranin A，CGA）表達陽性17例；神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）表達陽性21例；中位 Ki-67 增殖指數55%；采取根治性手術切除14例，姑息性手術切除14例。納入標準：（1）臨床病理資料、手術過程、治療方案、隨訪記錄均完整；（2）未合并其他原發惡性腫瘤。本研究經醫院醫學倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集患者性別、年齡、臨床癥狀、病理學診斷結果以及腫瘤直徑、轉移、類型等資料，其中患者術后大體標本的病理學診斷依據WHO 2019年版NEN分類及分級標準[2]。

1.3 術后隨訪 以術后出院為隨訪起始時間，采用門診復查、電話等方式進行隨訪，截止時間為2020年7月31日，隨訪終點為腫瘤相關死亡，共隨訪1.8～77.7[19.6（7.7，42.6）個月。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0統計軟件。不同臨床病理特征患者術后3年累計生存率比較采用χ2檢驗；繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用log-rank檢驗比較預后。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床病理特征NEC患者術后3年累計生存率比較 就診時是否發生轉移以及不同腫瘤類型、Ki-67增殖指數的患者術后3年累計生存率比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；不同性別、年齡、腫瘤直徑以及Syn、CGA、NSE表達是否陽性患者術后3年累計生存率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 不同臨床病理特征NEC患者術后3年累計生存率比較[例（%）]

2.2 生存曲線分析 28例患者術后3年累計生存率為50.0%（14/28），見圖1。就診時發生轉移患者的預后明顯差于未轉移患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2；MANEC患者的預后明顯差于單純NEC患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖3；Ki-67增殖指數＞55%的患者預后明顯差于≤55%的患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖 4。

圖1 28例結直腸神經內分泌癌（NEC）患者總體生存曲線

圖2 就診時是否發生轉移患者生存曲線比較

圖3 混合性腺神經內分泌癌（MANEC）與單純神經內分泌癌（NEC）患者生存曲線比較

圖4 Ki-67增殖指數＞55%與≤55%的患者生存曲線比較

3 討論

NEC是一組惡性程度較高、預后較差的NEN，可發生于全身各個部位，以消化道最為常見[1]。根據既往文獻報道，在所有結直腸惡性腫瘤中，結直腸NEC占比為0.1%～3.9%，男性多于女性，多見于60～70歲人群[4-5]；腫瘤位置主要在乙狀結腸、直腸，其次為盲腸，很少發生于橫結腸、降結腸[5]。本研究結果顯示，男女比為1.55:1，平均發病年齡為56.4歲，腫瘤位置多數在右半結腸。

NET可分為功能性和非功能性兩種。前者以類癌綜合征為主要表現，臨床表現為面色潮紅、腹瀉、哮喘、心悸等，既往文獻報道僅15%～18%的NET會出現類癌綜合征[6-7]，而結直腸NEC患者出現類癌綜合征的比例更低，部分文獻報道僅1.6%[3，8]。多數結直腸NEC患者臨床表現無特異性，主要為非特異性消化系統癥狀（腹痛、腹脹、食欲不佳等）和腫瘤相關癥狀（腹部包塊、消化道出血等）[9]，與普通腺癌難以鑒別，早期發現較為困難。本組病例無類癌綜合征表現，主要癥狀為腹痛、腹脹，其中6例患者因急性腸梗阻接受急診手術。結直腸NEC生物學行為差，易發生早期轉移。有文獻報道80%～93.4%的患者確診時已經發生不同程度的轉移，其中79.2%的患者發生區域淋巴結轉移，38.5%～62.5%的患者出現肝轉移[10-11]。本研究發現就診時發生轉移14例，其中肝轉移、腹膜轉移占比最高，其他還包括卵巢轉移、肺轉移、腹膜后淋巴結轉移、腎上腺轉移，惡性程度較高。

Syn、CGA、NSE在NET中陽性率較高，可作為NET主要免疫組化標志物。本研究28例患者Syn表達陽性22例，CGA表達陽性17例，NSE表達陽性21例，與相關文獻報道基本一致[12-13]。本研究結果表明，以上免疫組化指標不能直接提示預后；但就診時是否發生轉移以及不同腫瘤類型、Ki-67增殖指數的患者術后3年累計生存率比較，差異均有統計學意義。結直腸MANEC較為罕見，患者就診時多為晚期，既往文獻報道近半數結直腸MANEC患者就診時出現淋巴結轉移或肝臟轉移，預后較差[14-15]。本研究結果也提示MANEC患者的預后明顯差于單純NEC患者。Ki-67增殖指數與NEC預后有關，既往學者發現Ki-67增殖指數＞60%的NEC患者預后明顯差于≤60%的患者[16]。本研究結果顯示28例患者中位Ki-67增殖指數為55%，Ki-67增殖指數＞55%的患者預后明顯差于≤55%的患者。

在NEC治療方面，強調多學科綜合治療[17-19]。目前對于可切除的結直腸NEC，無論腫瘤有無轉移，R0切除是目前首選治療方法，遵循結直腸癌根治性切除的原則。對于初診時存在轉移的患者，以內科治療為主，包括化療、靶向治療、免疫治療等。部分回顧性研究結果提示，對于一些轉移負荷輕、Ki-67增殖指數較低、身體狀況良好的患者，即使初診時合并遠處轉移，仍可考慮包括姑息性手術切除的綜合治療方案[20-21]。本研究有14例同期轉移患者因存在腹脹等腸梗阻癥狀而接受姑息性手術，6例因急性腸梗阻接受急診手術，20例患者術后接受包括鉑類化療藥物在內的全身治療方案。目前關于結直腸NEC的治療經驗較少，循證醫學依據也不是特別充分，建議臨床上通過多學科團隊討論后制定個性化治療方案。

綜上所述，結直腸NEC是一類侵襲性強、惡性度高、預后不良的少見腫瘤，臨床表現無特異性，少數可以表現為類癌綜合征。就診時發生轉移、MANEC、Ki-67增殖指數增高的結直腸NEC患者預后較差。治療上強調多學科綜合診治，手術R0切除是目前首選治療方法。