歸芍升白方改善乳腺癌術后化療骨髓抑制的臨床觀察*

馬 璐，王曉培，楊 鑫，肖 麗，游紫萱，劉 韜

（成都中醫藥大學附屬醫院乳腺外科，四川 成都 610072）

乳腺癌是我國女性發病率最高的癌癥，每年新增發病約30.4萬人，臨床治療方案多為手術聯合放、化療[1-2]。骨髓抑制是乳腺癌術后化療常見不良反應，化療藥物在抑制腫瘤細胞快速分裂的同時也抑制了骨髓中血細胞前體分裂，導致患者外周血細胞減少，感染、貧血風險增加[3-4]。西醫應對骨髓抑制多采用造血細胞集落刺激因子，但這類療法往往價格高昂，大大增加了患者的經濟負擔[5]。化療后骨髓抑制在中醫暫無對應病名，歸屬“內傷發熱”、“虛勞”等范疇，多為脾腎虧虛，氣血不足，患者術后正氣不足，加之化療藥物之毒，脾腎更傷，氣血生化失源，可見發熱、氣短乏力、神疲懶言、面色淡白或萎黃、頭暈眼花、自汗等癥狀。中醫藥具有調節患者免疫功能、抑制腫瘤生長、提高患者生活質量的作用[6]，并且在治療化療后骨髓抑制上亦取得了一定成效，治法多為扶助正氣、補益氣血，臨床多采用四物湯、八珍湯、十全大補湯、當歸補血湯等經典方劑，常用藥物包括人參、當歸、黃芪、川芎等[7-8]，與造血細胞集落刺激因子比較，副作用較少、安全性高且價格相對較低。歸芍升白方由當歸、白芍、黃芪等8味中藥組成，具有益氣養血的功效，目前關于歸芍升白方治療癌癥化療后骨髓抑制的報道較少，本研究旨在觀察歸芍升白方對乳腺癌根除術后化療引起骨髓抑制的作用，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2018年1月至2020年12月收治的106例乳腺癌術后化療病例作為研究對象。診斷標準：①西醫診斷符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》（2017年版）[9]乳腺癌臨床表現、術后組織病理檢查和影像學檢查確診為乳腺癌，TNM分期標準分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。②中醫診斷標準符合《中藥新藥證候及療效評價》[10]中氣虛證和血虛證，主癥：氣短乏力、神疲懶言、面色淡白或萎黃；次證：頭暈眼花、自汗；舌脈：舌淡、脈細。納入標準：①符合乳腺癌診斷患者，分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期；②年齡30～55歲；③中醫證型符合氣血兩虛型；④患者知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①合并其他臟器嚴重原發病；②化療前1個月或化療時進行放療患者；③有精神疾病患者。106例患者隨機分為觀察組和對照組各53例，2組年齡、臨床分期、病理類型比較均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表 1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 治療方法 對照組患者行乳腺癌根治術后采用FEC 方案化療，氟尿嘧啶（500 mg/m2）、表柔比星（50 mg/m2）和環磷酰胺（400 mg/m2）于第1天和第8天靜脈滴注1次，21 d為1周期，化療期間出現白細胞、血小板減少和貧血時予以對癥治療。觀察組在對照組的基礎上加用歸芍升白方，組成：當歸9 g，白芍9 g，黃芪 30 g，枸杞子 9 g，白術 9 g，阿膠 3 g，熟地黃9 g，炙甘草6 g。加減：惡心、嘔吐加姜半夏、竹茹，食欲不振加麥芽、山楂、神曲，失眠加酸棗仁、茯神，大便秘結加麻子仁。歸芍升白方由我院藥房煎制，每日1劑，早晚分服，連服21 d。

1.3 觀察指標 ①中醫證候評分：按照中醫診斷標準，將氣短乏力、神疲懶言、面色淡白或萎黃、頭暈眼花、自汗按無、輕、中、重分為 0、2、4、6 分，比較化療前、后患者中醫證候評分變化。②外周血象：在化療前、化療開始后每7 d抽取患者靜脈血，離心得到血清，采用全自動生化分析儀分析患者外周血象指標，包括白細胞 （white blood cell，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）水平。③骨髓抑制情況：按照世界衛生組織《抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準》[11]進行骨髓抑制分級，對比2組骨髓抑制發生率。④生活質量評分：記錄并比較患者化療前、后的KPS評分[12]。⑤安全性評價：采集患者化療前、后空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測患者肝、腎功能；記錄并比較化療前、后患者惡心嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道反應發生次數。

1.4 統計學方法 所有數據采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析，計數資料用[n（%）]表示，統計方法χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內不同時間比較采用配對樣本t檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組中醫證候積分比較 化療后，觀察組中醫證候積分降低（P＜0.05），對照組中醫證候積分升高（P＜0.05），觀察組化療后中醫證候積分各項均顯著低于對照組（P＜0.05）。見表 2。

表2 2組中醫證候評分比較（±s，n=53）

表2 2組中醫證候評分比較（±s，n=53）

注：與治療前同組比較，*P＜0.05。

氣短乏力 神疲懶言 面色淡白/萎黃 頭暈眼花 自汗組別化療前 化療2 1 d 化療前 化療2 1 d 化療前 化療2 1 d 化療前 化療2 1 d 化療前 化療2 1 d對照組 3.1 6±0.4 8 4.3 9±0.6 6*3.7 1±0.7 6 4.7 1±0.8 7*3.1 3±0.3 7 4.3 8±0.6 3*2.9 6±0.4 2 3.6 8±0.5 5*4.6 7±0.7 5 5.0 1±0.8 1*觀察組 3.2 3±0.5 4 2.8 6±0.3 7*3.6 8±0.6 3 3.0 6±0.4 0*2.9 8±0.4 6 2.1 9±0.4 1*3.0 4±0.5 7 2.4 7±0.3 6*4.8 4±0.8 9 3.4 3±0.3 9*t 0.7 0 5 1 4.7 2 1 0.2 2 1 1 2.5 4 5 1.8 5 0 2 1.2 1 1 0.8 2 3 1 3.4 0 1 1.0 6 3 1 2.7 9 5 P 0.4 8 2 ＜0.0 0 1 0.8 2 5 ＜0.0 0 1 0.0 6 7 ＜0.0 0 1 0.4 1 3 ＜0.0 0 1 0.2 9 0 ＜0.0 0 1

2.2 2組外周血象比較 與化療前比較，2組化療后各時間點的外周血 WBC、Hb、PLT水平均降低（P＜0.05），而觀察組化療后各時間點上述指標均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組患者血常規指標比較（±s，n=53）

表3 2組患者血常規指標比較（±s，n=53）

注：與化療前同組比較，*P＜0.05；與同時間對照組比較，#P＜0.05。

組別 W B C（×1 0 9/L） H b（g/L） P L T（×1 0 9/L）對照組 化療前 4.9 0±0.9 2 1 1 0.9 6±1 4.3 2 1 5 2.0 2±9.3 7化療第 7 d 3.0 4±1.0 4* 1 0 1.8 4±1 1.4 9* 1 2 5.3 5±1 0.5 6*化療第 1 4 d 2.9 1±1.0 5* 9 7.9 8±9.4 9* 9 1.3 6±8.2 8*化療第 2 1 d 3.2 3±1.1 6* 9 9.5 8±1 0.3 1* 1 0 6.8 9±9.9 2*觀察組 化療前 4.4 8±1.4 0 1 0 9.6 1±1 2.8 8 1 5 1.0 8±1 0.1 4化療第 7 d 3.7 5±1.4 3*# 1 0 8.8 5±1 0.8 1# 1 4 6.2 8±1 1.7 0*#化療第 1 4 d 3.4 6±1.1 2*# 1 0 7.4 8±1 3.8 1# 1 4 1.2 9±9.9 1*#化療第 2 1 d 3.3 2±1.0 6*# 1 0 2.6 5±1 2.5 6*# 1 3 7.2 6±1 0.6 7*#

2.3 2組骨髓抑制程度比較 化療后，觀察組骨髓抑制≥III級發生率為9.43%，顯著低于對照組的24.53%（P＜0.05）。見表 4。

表4 2組患者骨髓抑制分級比較 [n（%）]

2.4 2組KPS評分比較 化療前，2組KPS評分差異無統計學意義（P＞0.05），化療后，2組KPS評分降低（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05），見表 5。

表 5 2組患者 KPS評分比較（±s，n=53）

表 5 2組患者 KPS評分比較（±s，n=53）

注：與化療前同組比較，*P＜0.05。

K P S評分組別化療前 化療2 1 d對照組 7 7.4 8±6.3 9 6 9.3 1±6.0 8*觀察組 7 6.8 2±7.3 1 7 4.1 1±9.7 4*t 0.4 9 5 3.5 5 1 P 0.6 2 2 0.0 0 1

2.5 安全性評價 化療后，觀察組惡心嘔吐、腹瀉和便秘的發生率顯著低于對照組（P＜0.05），兩組肝腎功能異常率差異不具有統計學意義（P＞0.05）。

表6 2組患者治療安全性評價 [n（%）]

3 討論

乳腺癌在中醫屬“乳巖”范疇，其根本病機為肝脾虧虛，陰陽失調，造成氣滯血瘀，痰濁內阻，臨床多采用手術聯合放、化療手段，但化療藥物在中醫屬“藥毒”，通過藥物的細胞毒性抑制腫瘤細胞，也會損傷機體正常細胞[13-14]。中醫認為長期化療會損傷脾、腎，腎為先天之本，脾為后天之本，腎脾虛損氣血無以化生，容易耗傷正氣，脾不統血則出現瘀血，瘀血與藥毒互結進一步耗傷氣血導致臟腑失調，因此中醫治療化療后骨髓抑制多以補益氣血為主，李仁廷教授[15]將骨髓抑制分為氣血兩虛、脾胃虧虛、肝腎不足、正虛瘀結4個證型，臨床效果顯著。劉粉葉等[16]發現益氣養血法通過促進造血生長因子合成、分泌，促進骨髓抑制小鼠骨髓造血細胞增殖，李紅濤[17]使用中藥扶正抗癌方聯合化療對乳腺癌患者進行治療后患者臨床療效較好，免疫功能及生存質量也得到了有效改善，祝微等[18]分析了中醫治療骨髓抑制的用藥規律，發現所用藥材性味多溫平，主要歸脾、腎，黃芪、白術、當歸、黨參和茯苓是高頻使用藥物。雖然中醫藥治療化療致骨髓抑制的機制尚不明確，但目前的研究結果表明，中藥可改善化療后骨髓抑制引起的貧血，還可降低感染發生率，避免病情進一步加重。

歸芍升白方由8味藥組成，方中當歸為“血中圣藥”，具有補血活血之功，白芍養血斂陰、柔肝止痛，黃芪健脾益氣，白術健脾益氣、燥濕止汗，熟地、阿膠滋陰補血，枸杞補益肝腎，炙甘草補脾益氣、和中緩急、調和諸藥，8味藥配伍一方面健脾益氣，補氣以生血，推動氣血化生，另一方面氣血雙補滋養臟腑。中醫藥在現代藥理學方面也有改善化療后骨髓抑制的研究基礎[19-20]，本方當歸中的當歸多糖通過促進造血干細胞增殖、分化發揮補血作用，阿魏酸可抗血小板凝集[21]，徐昊等[22]發現黃芪和當歸1∶1配伍后，其中5種活性成分可促進骨髓抑制小鼠多種血細胞增殖，芍藥內酯苷可調控造血細胞抑制改善小鼠血虛狀態[23]。Huang等[24]發現健脾補血方通過上調HRF2/HO1/NQO1信號通路減輕化療后骨髓抑制，該方組成中黃芪、當歸、白術、白芍與本方相似。本研究中觀察組加用歸芍升白方可顯著改善乳腺癌術后氣血兩虛患者氣短乏力、神疲懶言、面色淡白或萎黃、頭暈眼花、自汗、舌淡、脈細等中醫癥狀，顯著降低中醫癥候積分，提高KPS評分，這與賈震宇等[25]的研究結果類似。乳腺癌患者經手術治療本就正氣受損，長期化療進一步損傷正氣，損及脾腎，致使氣血兩虛，歸芍升白方改善患者氣血虧虛，恢復機體正氣，發揮中醫整體觀念的優勢，減輕疾病帶來的身心負擔，提高患者生存質量。化療后觀察組血細胞水平高于對照組，骨髓抑制≥III級的發生率較低，這與劉雄偉等[26]的研究結果類似，表明歸芍升白方可有效改善乳腺癌術后化療引起的骨髓抑制。分析原因，對照組外周血WBC、Hb、PLT先降低后升高趨勢可能與化療過程中出現白細胞、血小板減少和貧血后采取對癥治療相關，這種療法可暫時提升血細胞水平；而觀察組外周血血WBC、Hb、PLT雖呈持續降低趨勢，且各時間點水平均高于對照組，說明加用歸芍升白方可減緩血細胞降低趨勢，這可能與歸芍升白方中當歸、白芍、黃芪、熟地、阿膠等藥物協同發揮補血的藥理作用相關。

比較2組患者化療前、后肝、腎功能以及惡心嘔吐、腹瀉、便秘等化療造成的不良反應，發現歸芍升白方可有效降低胃腸道不良反應發生率，這與潘志欣等[27]的研究結果一致。中醫藥改善癌癥患者放、化療毒副作用及增加放化療耐受性已有諸多報道證實[28-29]，本文中歸芍升白方可明顯降低乳腺癌術后化療患者胃腸道反應及骨髓抑制情況，主要與湯方中黃芪、白術、炙甘草等藥材發揮健脾益胃、益氣建中之功效有關，隨證加減的姜半夏、竹茹可降逆化痰止嘔，與黃芪、白術等配伍協同發揮功效。

綜上所述，歸芍升白方可有效降低乳腺癌術后化療患者中醫證候積分，提高外周血血清WBC、Hb、PLT水平，降低骨髓抑制和胃腸道不良反應發生率，提高患者KPS評分，整體安全性較高，值得臨床推廣。