桃紅四物湯輔助經皮椎體強化術治療骨質疏松性胸腰椎壓縮骨折的Meta分析*

彭 濤，魏慶中，李利超，陳興康，劉偉濤，寧慧君，何 攀，易紅赤

（1.云南中醫藥大學第一附屬醫院，云南 昆明 650021；2.云南中醫藥大學，云南 昆明 650500）

隨著老齡社會的到來，老年骨質疏松癥患者人群逐年增加，老年人在日常生活中所面臨的風險也在逐年升高。在日常活動中，很可能一個輕微外傷或暴力即可導致骨質疏松性骨折，骨質疏松性椎體壓縮骨折（osteoporosis vertebral compression fracture，OVCF）是該病最常見的并發癥，以脊柱胸腰段骨折最為常見[1]。近年來的資料顯示[2]，預計到2050年，新發的骨質疏松性椎體壓縮骨折的患者將超過300萬人，給人們的健康帶來極大危害。臨床上治療OVCF的方法主要包括保守和手術治療，兩種治療方式下面又有諸多治療手段，各有優缺點，又互為補充。在治療過程中，如何選擇最優方案，如何做到個體化、專業化的治療，無疑對骨科醫生來說是個不小的挑戰。

中醫藥在治療骨科常見疾病上有著獨特優勢，其中桃紅四物湯在臨床上被廣泛應用于骨折類疾病的治療[3]，研究證實桃紅四物湯具有鎮痛、促進骨折愈合、減輕炎癥反應、提高免疫力等作用[4-5]，對患者預后康復以及肢體功能的恢復有促進作用。為進一步客觀評價桃紅四物湯治療骨質疏松性胸腰椎骨折的臨床療效和安全性，本文擬對其進行Meta分析，為其臨床療效提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 中文檢索詞為“桃紅四物湯、椎體壓縮性骨折、腰椎骨折、胸椎骨折、胸腰椎骨折、骨質疏松性椎體骨折、椎體成形術、椎體后凸成形術”等，檢索的中文數據庫包括中國知網、萬方、維普等數據庫；英文檢索詞為“Taohong Siwu Decoction”、“vertebral compression fracture”、“lumbar fracture”、“thoracic fracture”、“thoracolumbar fracture”、“osteoporotic vertebral fracture”、“vertebroplasty”、“kyphoplasty”等，檢索的英文數據庫包括PubMed、Cochrane Library數據庫，時間限制從建庫至2021年10月。

1.2 納入標準 ①研究類型：納入所有的包含桃紅四物湯與胸腰椎骨折的隨機對照試驗，盲法與分配隱藏不限，語種不限；②干預措施：試驗組采用椎體強化術聯合桃紅四物湯加減治療，對照組采用單純椎體強化術治療，具體用藥劑量及療程不限；③研究對象：經X線、CT、QCT、骨密度等檢查確診，符合骨質疏松性胸腰椎壓縮骨折的診斷標準；④結局指標：主要指標為有效率與不良反應，次要指標為VAS評分、ODI評分、骨密度、骨代謝指標（BALP、BGP、TP1NP）、Cobb角、術后并發癥等。

1.3 排除標準 ①非RCT文獻；②不符合骨質疏松性椎體壓縮骨折診斷標準；③兩組干預措施差別非唯一為桃紅四物湯加減；④無法獲得完整數據的文獻。

1.4 文獻質量評價與數據綜合 將檢索到的文獻導入NoteExpress軟件中并建立數據庫。由兩名研究者根據納入、排除標準，結合研究目的，分別獨立篩選、提取文獻中的資料，并對提取和錄入結果逐一核對。多臂試驗則轉換為雙臂試驗，并按照納入標準篩選相關治療組的對照組。提取文獻內容包括第一作者、發表時間、年齡、病程、樣本量、干預措施、結局指標等，組建并完善Excel數據表格。采用Cochrane手冊偏倚風險評估工具對納入的RCT文獻進行質量評價，包括隨機序列的產生、分配隱藏、研究者與受試者是否施盲、研究結局的盲法評價、結局數據完整性、是否選擇性報告研究結果、其他偏倚7條。針對每一條目做出低風險（low）、高風險（high）和不清楚（unclear）3 種判斷。通過RevMan5.4軟件繪制偏倚風險總結圖。

1.5 統計學方法 采用RevMan5.4軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（OR）作為效應量指標，連續性變量采用均數差（MD）作為效應量指標，都采用95%可信區間（CI）。P＜0.05表示差異具有統計學意義。采用P值和I2值評估異質性：當P＜0.1、I2≥50%時，存在明顯異質性，采用隨機效應模型，必要時采用敏感性分析或進行亞組分析以對異質性進行探索分析。若P＞0.1、I2＜50%則認為異質性較低，采用固定效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到247篇相關文獻，利用NoteExpress軟件排除重復文獻，閱讀文獻題目和摘要，并根據文獻納入及排除標準進行篩選，最終納入12篇[6-17]進行Meta分析。具體流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 文獻納入基本特征 本次研究共納入患者1 145例，其中試驗組573例，對照組572例，基線均衡性與可比性較好。詳見表1。

表1 文獻納入基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價 納入的12個研究均為隨機對照試驗，其中 6 篇文獻[6，9，11-12，15-16]運用隨機數字表法，1項研究[7]采用隨機數表法，評定為低風險，3項研究[10，13-14]未詳細說明隨機序列的產生，評判為偏倚風險不明，2項研究[8，17]使用治療方式不同分組，評定為高風險。納入的12篇研究都未說明分配是否隱藏，因此評判偏倚風險不明。所有研究均未描述是否實施盲法及實施盲法步驟。所有研究均使用了客觀指標，且實驗結局不容易受到未施盲法的影響，因此評定為低偏倚風險。所有研究均未發生退出及失訪病例，數據結構均較為完善，且完整描述了預期指標，無明顯的選擇性報告，因此評判偏倚風險為低風險。所有研究未描述其他偏倚來源，因此其他偏倚項均評定為風險不明。納入研究的質量評價見圖2。

圖2 文獻偏倚風險評估圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率 10項研究[6-11，13-14，16-17]報道了有效率，共納入969例，試驗組485例，對照組484例。異質性檢驗結果顯示：I2=0，P=0.96，說明各研究間異質性較低，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義[OR=4.22，95%CI（2.77，6.43），P＜0.000 01]。見圖3。

圖3 有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 VAS評分 10項研究[7-9，11-17]在治療后評估了VAS評分改善情況，共納入927例，試驗組464例，對照組463例。異質性檢驗結果顯示：I2=99%，P＜0.00001，表明各研究間存在較大異質性，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，試驗組VAS評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.10，95%CI（-1.52，-0.69），P＜0.000 01]。以治療組不同術式進行亞組分析，結果顯示，聯合使用桃紅四物湯的VAS評分低于單純使用 PKP 術[MD=-1.35，95%CI（-2.25，-0.44），P=0.001]；聯合使用桃紅四物湯的VAS評分低于單純使用 PVP 術[MD=-1.00，95%CI（-1.55，-0.45），P＜0.000 01]，差異皆有統計學意義。見圖4。

圖4 VAS評分的Meta分析森林圖

2.4.3 ODI評分 8 項研究[7，9，11-15，17]在治療后對 ODI評分進行了比較。共納入757例，試驗組379例，對照組378例。異質性檢驗結果顯示：I2=99%，P＜0.000 01，表明各研究間存在較大異質性，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，試驗組ODI評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-6.49，95%CI（-9.93，-3.04），P＜0.000 01]。以治療組不同術式進行亞組分析，結果顯示，聯合使用桃紅四物湯的VAS評分低于單純使用 PKP 術[MD=-4.57，95%CI（-5.58，-3.35），P=0.001]；聯合使用桃紅四物湯的VAS評分低于單純使用 PVP 術[MD=-7.01，95%CI（-11.17，-2.85），P＜0.000 01]，差異皆有統計學意義。見圖5。

圖5 ODI評分的Meta分析森林圖

2.4.4 骨密度 4項研究[11，13-14，16]在治療后對骨密度進行了比較，共納入420例，試驗組210例，對照組210例。異質性檢驗結果顯示：I2=99%，P＜0.000 01，表明各研究間存在較大異質性，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，試驗組骨密度高于對照組，差異有統計學意義[MD=0.20，95%CI（0.09，0.30），P＜0.000 01]。見圖6。

圖6 骨密度的Meta分析森林圖

2.4.5 Cobb角 3項研究[13，16-17]在治療后對Cobb角進行了比較，共納入302例，試驗組151例，對照組151例。異質性檢驗結果顯示：I2=96%，P＜0.000 01，表明各研究間存在較大異質性，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，試驗組Cobb角小于對照組，差異有統計學意義 [MD=-3.64，95%CI（-5.67，-1.61），P＜0.000 01]。見圖 7。

圖7 Cobb角的Meta分析森林圖

2.4.6 BGP 3 項研究[7，12，15]對 BGP 進行了報道，共納入257例，試驗組129例，對照組128例。異質性檢驗結果顯示：I2=0%，P=0.92，表明各研究間異質性較低，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組BGP水平高于對照組，差異有統計學意義 [MD=1.34，95%CI（0.75，1.93），P＜0.000 01]。見圖 8。

圖8 BGP的Meta分析森林圖

2.4.7 BALP 2 項研究[12，13]對 BALP 進行了報道，共納入252例，試驗組126例，對照組126例。異質性檢驗結果顯示：I2=0%，P＜0.000 01，表明各研究間異質性較低，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組BALP水平高于對照組，差異有統計學意義[MD=4.69，95%CI（4.36，5.02），P＜0.000 01]。見圖9。

圖9 BALP的Meta分析森林圖

2.4.8 TP1NP 2項研究[13，16]對TP1NP進行了報道，共納入242例，試驗組121例，對照組121例。異質性檢驗結果顯示：I2=97%，P＜0.000 01，表明各研究間存在較高的異質性，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，試驗組TP1NP水平高于對照組，差異有統計學意義[MD=11.49，95%CI（3.85，19.13），P=0.003]。見圖10

圖10 TP1NP的Meta分析森林圖

2.4.9 術后并發癥 5項研究[7，10-12，17]報道了術后并發癥，納入473例，試驗組237例，對照組236例。異質性檢驗結果顯示：I2=0，P=0.96，說明各研究間異質性較低，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組術后并發癥低于對照組，差異有統計學意義[OR=4.22，95%CI（2.77，6.43），P＜0.000 01]。見圖11。

圖11 術后并發癥的Meta分析森林圖

2.5 不良反應 其中有1項研究[17]報道了不良反應，治療后的不良反應包括腹脹、便秘、高鈣血癥，結果顯示，研究組不良反應總發生率為10%，對照組不良反應總發生率為30%，研究組不良反應總發生率明顯低于對照組（P＜0.01）。

2.6 敏感性分析 VAS評分、ODI評分、骨密度、Cobb角、TP1NP 6個結局指標因異質性較高，分別進行敏感性分析，逐一剔除文獻發現異質性無明顯縮小，未找到異質性來源，按照不同術式進行亞組分析后仍有較高異質性，說明本Meta分析結果是穩定可靠的。

2.7 發表偏倚分析 選取有效率指標繪制倒漏斗圖，漏斗圖可見，散點多數集中在圖形中上部，表明研究的精確度尚可；等效線的兩側大致對稱分布著散點，表明本次研究發表偏倚可能較低。見圖12。

圖12 有效率的發表偏倚漏斗圖

3 討論

骨質疏松性椎體壓縮骨折是骨質疏松癥的主要并發癥之一，以脊柱胸腰段骨折最為常見。OVCF的發生給老年患者帶來巨大經濟負擔，降低其生活質量，造成身體和心理的雙重折磨[2]。因此，選擇合適的方案，給予積極有效的治療至關重要。目前，臨床上治療OVCF的方法主要包括保守和手術治療，隨著微創治療技術的普遍開展和快速康復理念的普及，椎體強化術已成為治療OVCF的主流方法。椎體強化術是通過向椎體內注入骨水泥的方式來恢復和維持患者椎體高度，進而改善疼痛等臨床癥狀的治療方法[18]。椎體強化術在緩解椎體骨折后腰背疼痛方面作用快速而有效，但其帶來的骨水泥滲漏、手術椎體及臨近椎體再骨折、術后殘留腰背疼痛等術后并發癥同樣不容小視[19]。近年來，中醫藥廣泛應用于骨質疏松病治療，口服中藥所帶來的綜合治療效果得到認可。桃紅四物湯是臨床上治療骨質疏松癥的常用方。臨床研究證實桃紅四物湯具有活血化瘀、強筋健骨、安神止痛等功效，可抗炎抗感染，促進血液循環，對骨折術后綜合癥狀改善有積極作用[20]。

中醫學認為胸腰椎骨折屬“骨斷筋傷”范疇，因氣血不暢、經脈不通所致，治療應遵循活血化瘀止痛原則[21]。桃紅四物湯作為活血化瘀的經典名方之一，始見于《醫宗金鑒·婦科心法要訣》[22]。其藥物構成是在四物湯的基礎上加桃仁、紅花，有活血化瘀止痛、強筋健骨之功效[23]。現代藥理研究表明，桃仁可以增加四肢周圍神經的供血和營養，促進末梢血管神經代謝，加快胸腰椎骨折后造成的神經功能恢復[24]。紅花可以擴張血管、改善微循環，促進骨折愈合和功能恢復[25-26]。熟地黃具有補腎填精、強筋壯骨的功效，其對骨代謝產生綜合影響[27]；當歸可以通過抑制人體造血細胞的衰老和促進造血細胞的生成和增殖分化，增強機體免疫功能[28]。赤芍能夠抑制人類成纖維樣滑膜的增值，有保護神經的作用[29]。川芎具有抗炎鎮痛的作用[30]。因此，桃紅四物湯可能通過上述機制改善人體局部微循環狀態，提高疼痛閾值，減輕炎癥反應，促進神經恢復，從而改善臨床癥狀。

從Meta分析的結果看，在總的治療有效率上，試驗組高于對照組，說明聯合應用桃紅四物湯治療骨質疏松性胸腰椎骨折比起單純椎體強化術，具有更好的治療優勢，表明桃紅四物湯的治療作用明顯；在疼痛的改善方面，試驗組的VAS評分低于對照組，說明桃紅四物湯可以減輕骨折后的炎癥反應，從而有效地緩解OVCF患者的疼痛；在骨密度方面，試驗組骨密度水平的提高要高于對照組，說明桃紅四物湯能夠有效地提高OVCF患者的骨密度水平；在骨代謝指標上，試驗組的BGP、BALP、TP1NP水平均高于對照組，BALP、BGP、TP1NP是促進骨形成的重要指標，在骨形成中發揮著重要作用，可促進成骨細胞礦化[31-33]。因此，桃紅四物湯能夠提高BGP、BALP、TP1NP，促進骨形成，從而提高OVCF患者的骨密度水平。試驗組的Cobb角小于對照組，說明桃紅四物湯能有效減小Cobb角度，提高和穩定傷椎高度，這主要是因為應用桃紅四物湯切實增加患者的骨密度，更好地糾正了其骨代謝，可降低患者術后因骨質疏松癥而再次發生胸腰椎壓縮骨折的風險，避免椎體高度再次丟失。在ODI評分的改善方面，試驗組的ODI評分低于對照組，說明了桃紅四物湯能夠促進患者的功能恢復，這主要是桃紅四物湯能夠減輕炎癥反應，減輕疼痛，而且可以促進骨形成，提高骨密度，從根本上治療骨質疏松癥。桃紅四物湯通過改善患者的骨密度和功能恢復，增加椎體的穩定性和強度，能在一定程度上預防椎體強化術后的相關并發癥，故試驗組術后并發癥的發生率低于對照組。

本研究的局限性：（1）多數納入研究的盲法、分配隱藏不清楚，可能存在潛在的選擇性和測量偏倚等，從而對研究結果的真實性造成影響；（2）大部分納入研究未提及治療后的不良反應和術后并發癥；（3）納入研究數量較少，且質量一般；（4）本研究中所指的桃紅四物湯是以桃紅四物湯為主方，部分研究都對原方進行了加減。

綜上所述，桃紅四物湯輔助經皮椎體強化術治療骨質疏松性胸腰椎骨折的療效要優于單純使用椎體強化術，桃紅四物湯能夠減輕骨折后的炎癥反應，緩解疼痛癥狀，促進骨折愈合，提高骨密度，促進患肢功能的功能恢復，從而綜合地改善OVCF患者的臨床癥狀，更能從根本上治療骨質疏松，對患者的預后康復和預防骨折方面有著積極作用。