16例新生兒卡梅綜合征臨床分析

王英豪 戴立英 王麗麗 張健 汪松 左偉

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省兒童醫(yī)院 1.新生兒科；2.影像中心；3.新生兒外科，合肥安徽 230000）

［中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2021，23（7）：696-701］

卡梅綜合征（Kasabach-Merritt syndrome，KMS），又稱巨大血管瘤-血小板減少綜合征，最早由Kasabach和Merritt于1940年報(bào)道［1］，1997年Sarkar將KMS改為卡梅現(xiàn)象（Kasabach-Merritt phenomenon）［2］。KMS約占血管瘤病例的1%，好發(fā)于新生兒和嬰幼兒，約80%患者在出生后1年內(nèi)出現(xiàn)，病死率為10%～37%［3］。特點(diǎn)是迅速增大的血管瘤、持續(xù)的血小板減少伴出血傾向，引起患兒關(guān)節(jié)肢體功能障礙，嚴(yán)重的可導(dǎo)致內(nèi)臟出血及全身彌散性血管內(nèi)凝血［4］，故早期診斷及選擇有效治療方案尤為重要。新生兒KMS疾病兇險(xiǎn)，易出現(xiàn)反復(fù)甚至死亡，深部血管瘤容易漏診，對(duì)激素不敏感者成為臨床治療的難點(diǎn)。近年來(lái)隨著對(duì)KMS研究的深入，有報(bào)道使用長(zhǎng)春新堿、普萘洛爾、西羅莫司及動(dòng)脈栓塞介入干預(yù)治療該疾病［5-7］，雖具有較好臨床療效，但臨床經(jīng)驗(yàn)較少。本研究對(duì)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省兒童醫(yī)院2016年1月至2020年12月收治的16例KMS新生兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，為KMS的診療提供經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省兒童醫(yī)院2016年1月至2020年12月收治的16例KMS新生兒為研究對(duì)象。均符合KMS診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］：（1）短期內(nèi)迅速增大的血管瘤伴出血傾向；（2）血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L；（3）B超、CT、MRI等檢查提示血管增強(qiáng)性腫塊及血管腔內(nèi)血栓形成；（4）排除其他原因?qū)е碌难“鍦p少癥。

1.2 臨床資料收集

回顧性分析16例患兒的臨床資料，包括性別、發(fā)病年齡、血管瘤部位及大小，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，B超、CT、MRI等影像學(xué)檢查結(jié)果，治療方法及預(yù)后。

1.3 治療方案

根據(jù)病情嚴(yán)重程度及治療反應(yīng)分別采取不同的治療方案［8］：（1）內(nèi)科保守治療：所有患兒入院后均首選口服潑尼松2 mg/（kg·d），禁食者靜脈滴注甲潑尼龍2 mg/（kg·d）；（2）根據(jù)血管瘤的浸潤(rùn)深度、部位、范圍進(jìn)行手術(shù)切除（鈍性+銳性剝離切除術(shù)）；（3）局部介入動(dòng)脈栓塞治療：在全身麻醉下，采用Seldinger技術(shù)穿刺右股動(dòng)脈，置入4F小兒鞘，常規(guī)肝素化用Cobra2導(dǎo)管插入左鎖骨下動(dòng)脈，并推進(jìn)血管瘤供血?jiǎng)用}，向內(nèi)注射博來(lái)霉素3 USP+碘化油2 mL+地塞米松1 mL混合物進(jìn)行動(dòng)脈栓塞；（4）西羅莫司0.025 mg/（kg·d）口服。對(duì)癥治療：有持續(xù)出血或血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L的患兒接受靜脈滴注丙種球蛋白和甲潑尼龍沖擊治療［10 mg/（kg·d）］；出現(xiàn)全身彌散性血管內(nèi)凝血患兒加用冷沉淀或復(fù)合凝血酶原等對(duì)癥支持處理。

1.4 療效評(píng)定

根據(jù)治療4周后血管瘤變化（通過(guò)標(biāo)尺和B超測(cè)量）、血小板計(jì)數(shù)變化、凝血功能情況進(jìn)行評(píng)定。（1）好轉(zhuǎn)：血管瘤消失或瘤體變軟變小，血小板計(jì)數(shù)和凝血功能恢復(fù)正常。（2）無(wú)效：血管瘤未見(jiàn)縮小或持續(xù)增大，血小板計(jì)數(shù)及凝血功能未恢復(fù)正常［5］。隨訪內(nèi)容：血管瘤大小變化、血小板及凝血功能檢查、后續(xù)治療及生存情況等，平均隨訪時(shí)間（8.6±1.8）個(gè)月。有效率（%）=好轉(zhuǎn)例數(shù)/總例數(shù)×100。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

16例新生兒，男13例（81%），女3例（19%）；入院年齡為1 h至10 d，胎齡（38.5±1.2）周，足月兒15例（94%），早產(chǎn)兒1例（6%）；新生兒平均體重為（3 246±345）g。見(jiàn)表1。

表1 16例KMS患兒基本資料及治療4周后血管瘤情況

2.2 臨床表現(xiàn)

16例患兒中，13例（81%）為皮膚血管瘤（頭面部2例、軀干5例、四肢6例），3例（19%）為肝臟血管瘤，見(jiàn)表1。皮膚血管瘤呈紫色或暗紅色病變，腫脹明顯，張力增高，皮膚溫度稍增高，邊界不清，質(zhì)地堅(jiān)硬（圖1A）。大量出血點(diǎn)和瘀斑10例（62%），肺炎5例（31%），反應(yīng)差3例（19%），心力衰竭、休克1例（6%）。

圖1 病例7左上肢血管瘤治療前后對(duì)比 A：治療前左上肢有15 cm×8 cm×8 cm紫紅色腫塊，觸之質(zhì)硬；B：經(jīng)治療6個(gè)月后血管瘤完全消失。箭頭所指為血管瘤位置。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

16例患兒入院時(shí)均有不同程度的血小板減少，中位血小板計(jì)數(shù)20.00（10.50，53.75）×109/L，范圍（1～90）×109/L。16例患兒均完成凝血功能檢查，中位凝血酶原時(shí)間16.10（14.65，95.48）s，稍延長(zhǎng)（大于正常值3 s至正常范圍高限2倍）8例，明顯延長(zhǎng)（大于正常范圍高限2倍）4例，提示出血時(shí)間延長(zhǎng)；活化部分凝血酶原時(shí)間［57.00（36.90，86.00）s］，稍延長(zhǎng)（大于正常值10 s至正常范圍高限2倍）6例，明顯延長(zhǎng)（大于正常范圍高限2倍）4例，提示內(nèi)源性凝血功能障礙。16例患兒中位纖維蛋白原為0.85（0.40，1.07）g/L，均降低。12例患兒檢測(cè)了D-二聚體，中位數(shù)為29.50（23.23，70.05）mg/L，均升高。

2.4 治療效果

糖皮質(zhì)激素治療對(duì)44%（7/16）患兒有效，4例復(fù)發(fā)，最終有效率19%（3/16）；2例經(jīng)手術(shù)治療均有效；3例使用西羅莫司治療，1例有效；6例經(jīng)動(dòng)脈栓塞聯(lián)合西羅莫司治療均有效。

16例患兒入院后均接受糖皮質(zhì)激素治療，7例（44%）治療3～8 d后血小板計(jì)數(shù)開(kāi)始增加，16～22 d后血小板計(jì)數(shù)及凝血功能恢復(fù)正常，瘤體縮小（20±3）%，其中3例血小板計(jì)數(shù)及凝血功能在接下來(lái)1年內(nèi)保持正常，瘤體逐漸消退，另外4例（3例因病情嚴(yán)重和經(jīng)濟(jì)困難停止治療后死亡，1例患兒轉(zhuǎn)外院治療）出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降，瘤體增大或破裂出血。3例（19%）接受西羅莫司治療，1例治療4周后瘤體縮小58.8%，血小板計(jì)數(shù)及凝血功能恢復(fù)正常；2例瘤體無(wú)明顯變軟縮小，血小板計(jì)數(shù)無(wú)明顯回升，聯(lián)合博來(lái)霉素動(dòng)脈栓塞治療4周后瘤體縮小（43.7±0.4）%，血小板計(jì)數(shù)及凝血功能恢復(fù)正常。4例（25%）單獨(dú)接受博來(lái)霉素動(dòng)脈栓塞4周后（圖2～3），瘤體縮小（52.0±3.4）%，病例7治療后效果顯著，隨訪半年后瘤體完全消失（圖1B），血小板計(jì)數(shù)及凝血功能恢復(fù)正常。2例（13%）接受外科鈍性+銳性剝離切除術(shù)，術(shù)中完整切除全部瘤體，術(shù)后無(wú)感染及復(fù)發(fā)，血小板計(jì)數(shù)及凝血功能恢復(fù)正常，其中1例（病例4）術(shù)后病理結(jié)果為卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）（圖4）。各病例治療前情況見(jiàn)表1。

圖2 病例7左上肢血管瘤動(dòng)脈栓塞介入前后對(duì)比A：治療前動(dòng)脈造影提示左上肢血管瘤供血?jiǎng)用}（箭頭所指位置）；B：經(jīng)動(dòng)脈栓塞介入治療后，血管瘤供血?jiǎng)用}被栓塞，說(shuō)明此次動(dòng)脈栓塞介入治療有效。

圖3 病例15肝臟血管瘤動(dòng)脈栓塞介入治療前后對(duì)比 A：治療前動(dòng)脈造影提示肝臟血管瘤供血?jiǎng)用}（箭頭所指位置）；B：經(jīng)動(dòng)脈栓塞介入治療后，血管瘤供血?jiǎng)用}被栓塞，說(shuō)明此次動(dòng)脈栓塞介入治療有效。

圖4 病例4左大腿血管瘤外科術(shù)后病理組織蘇木精-伊紅染色（×100） 箭頭所指細(xì)胞呈巢狀及團(tuán)塊狀分布，腫瘤細(xì)胞大小一致，分界不清，腫瘤組織間見(jiàn)大小不一，形狀不規(guī)則的腔隙樣結(jié)構(gòu)，提示卡波西樣血管內(nèi)皮瘤。

3 討論

KMS是一種罕見(jiàn)的血管瘤并發(fā)癥，與KHE和叢狀血管瘤有關(guān)，約70%KHE病例中可以發(fā)現(xiàn)KMS［6］，病死率高達(dá)10%～37%［3］。本研究中死亡3例，病死率為19%，與報(bào)道一致［3］。本研究結(jié)果顯示，KMS的臨床表現(xiàn)與血管瘤入侵的位置、深度、大小均有關(guān)。13例患兒血管瘤位于皮膚、肌肉，局部病變?yōu)榍嘧仙蜃狭_蘭色斑塊，與周?chē)M織邊界不清，引起局部疼痛和肌肉關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙；3例肝臟血管瘤患兒入院胸部X線均提示心影增大，1例（病例16）很快出現(xiàn)心力衰竭；死亡3例（均為本研究早期病例），血管瘤體積均較大，與Schmid等［9］研究一致。肝臟及腹膜后血管瘤合并血管畸形時(shí)易出現(xiàn)靜脈回流增加，加重心臟容量負(fù)荷，是導(dǎo)致心力衰竭［10］及壓迫癥狀等臨床并發(fā)癥的主要原因。本研究中69%患兒血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L，屬重度血小板減少，100%活化部分凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，100%纖維蛋白原降低，100%（12/12）D-二聚體增高。5例患兒治療初期在血小板持續(xù)減低時(shí)D-二聚體始終顯著增高，最高達(dá)80 ng/L，治療后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時(shí)，D-二聚體也恢復(fù)正常。是否D-二聚體愈高則病情愈重，因樣本量有限，無(wú)法分析血小板與D-二聚體之間的關(guān)系。目前認(rèn)為血小板減少是由于循環(huán)血小板被畸形血管瘤捕獲和激活，導(dǎo)致血小板被過(guò)度消耗導(dǎo)致［11］。在KMS中，由于血小板消耗性減少可進(jìn)一步導(dǎo)致纖維蛋白原消耗性減少，導(dǎo)致微血管溶血性貧血、凝血功能異常、D-二聚體顯著增加，出血時(shí)間和凝血時(shí)間明顯延長(zhǎng)。值得一提的是，活化的血小板可通過(guò)誘導(dǎo)凝血使血管瘤體積增大，捕獲和消耗血小板能力增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增大，所以血小板輸注僅適用于血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L伴有出血傾向或術(shù)前臨時(shí)增加血小板計(jì)數(shù)，但不作常規(guī)使用［12］。臨床上如果患兒反復(fù)出現(xiàn)重度血小板減少，除了基本的血常規(guī)和凝血功能檢查，腹腔和胸腔的影像學(xué)檢查也應(yīng)及時(shí)完善，做到早診斷、早評(píng)估、早治療。

KMS主要治療目的為控制血小板減少、恢復(fù)凝血功能和促進(jìn)血管瘤完全消退［13］。目前診療共識(shí)指出全身用藥是治療KMS的首選方法，常用藥物有糖皮質(zhì)激素、西羅莫司、長(zhǎng)春新堿等［8］。糖皮質(zhì)激素可以抑制纖溶和血栓形成，刺激骨髓造血，增加血小板釋放到血液中，降低抗血小板抗體水平，增加血小板計(jì)數(shù)，然而僅對(duì)30%～50%KMS患兒有效［14］。本研究中糖皮質(zhì)激素治療有效率為44%，因此，更有效的治療方法是必要的。西羅莫司是一種新型的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑，具有免疫抑制和一定的抑制腫瘤增生效果。自從2010年西羅莫司用于治療KHE以來(lái)，多個(gè)研究報(bào)道了西羅莫司用于治療KMS和KHE的成功案例［6，15-17］。西羅莫司治療KMS的用藥方式為口服，臨床易推廣，實(shí)用性強(qiáng)，相對(duì)安全，缺點(diǎn)是長(zhǎng)期使用患兒將暴露于免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)中，易繼發(fā)感染，故其治療安全有效劑量及停藥指征仍需重點(diǎn)關(guān)注。用藥劑量是影響療效的關(guān)鍵因素，西羅莫司血藥濃度波動(dòng)很大，劑量的微量變化就有可能導(dǎo)致血藥濃度成倍改變，根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，其目標(biāo)濃度應(yīng)在8～15 ng/mL范圍內(nèi)［13］，故治療需密切監(jiān)測(cè)血藥濃度并及時(shí)調(diào)整劑量，停藥指征為血管瘤大小穩(wěn)定、血小板計(jì)數(shù)及凝血功能正常，用藥期限不超過(guò)3年。西羅莫司對(duì)于新生兒未來(lái)生長(zhǎng)發(fā)育的影響尚不能有效評(píng)估，需長(zhǎng)期隨訪。本研究中3例糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效患兒繼續(xù)接受西羅莫司治療，1例治療4周后瘤體縮小58.8%，血小板計(jì)數(shù)及凝血功能恢復(fù)正常，未出現(xiàn)口腔潰瘍、血尿、肝腎功能異常等嚴(yán)重免疫抑制；2例瘤體無(wú)明顯變軟縮小，血小板計(jì)數(shù)未上升至正常，聯(lián)合博來(lái)霉素動(dòng)脈栓塞治療4周后瘤體縮小（43.7±0.4）%，血小板計(jì)數(shù)及凝血功能恢復(fù)正常。長(zhǎng)春新堿雖抗腫瘤作用較好，但新生兒用藥可引起神經(jīng)病變、骨髓抑制和消化道不良反應(yīng)，本研究中無(wú)接受長(zhǎng)春新堿治療的病例。

本研究中共6例患兒接受博來(lái)霉素動(dòng)脈栓塞治療，其中2例1次完成動(dòng)脈栓塞治療患兒術(shù)后出現(xiàn)低熱，3例患兒分2次（間隔時(shí)間不等，分別為13、38、42 d）完成動(dòng)脈栓塞治療，術(shù)后未出現(xiàn)發(fā)熱、膿毒血癥、骨髓抑制或神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，均對(duì)促進(jìn)血管瘤消退發(fā)揮了良好效果，血小板計(jì)數(shù)在栓塞后2～5 d開(kāi)始增加，10～16 d后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，凝血功能恢復(fù)正常。博來(lái)霉素可抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成并使其DNA鏈斷裂，影響腫瘤細(xì)胞代謝功能，加速腫瘤細(xì)胞變性壞死，可有效控制癥狀和促進(jìn)血管瘤的消退［7，18-19］。由于新生兒的血管很細(xì)，操作難度大，且動(dòng)脈栓塞可能引起發(fā)熱、局部深在性壞死和疤痕，甚至誘發(fā)膿毒血癥，故新生兒動(dòng)脈栓塞存在一定困難和風(fēng)險(xiǎn)，需較高的專業(yè)技術(shù)且單次注射劑量不宜過(guò)大。本研究中僅有2例血管瘤位于大腿和腰骶部KMS患兒接受手術(shù)切除治療，術(shù)后均恢復(fù)良好，未見(jiàn)創(chuàng)面感染和復(fù)發(fā)。手術(shù)切除血管瘤瘤體雖被認(rèn)為是KMS的根治方法，但存在術(shù)中高出血風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)后高感染風(fēng)險(xiǎn)及遺留巨大疤痕組織，不適用頭面部瘤體等不良因素，故不作為KMS首選治療方案［20］。

綜上所述，KMS臨床表現(xiàn)多樣，深部病灶起病隱匿，進(jìn)展迅速，故早期診斷至關(guān)重要。手術(shù)切除血管瘤有較好療效，但具有明顯局限性，不作為KMS首選治療方案。對(duì)于激素治療效果不佳的KMS患兒，可以根據(jù)醫(yī)院及患兒情況酌情選擇西羅莫司和動(dòng)脈栓塞治療。本研究為單中心資料，樣本量較少，無(wú)法比較西羅莫司及動(dòng)脈栓塞的優(yōu)劣。經(jīng)積極治療，KMS患兒預(yù)后良好。