兒童髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體病復發因素及預防復發方案療效的回顧性分析

朱颯英 彭鏡 毛蕾蕾 鄧小鹿 張慈柳 楊麗芬 尹飛 何芳

（中南大學湘雅醫院兒科，湖南長沙 410007）

［中國當代兒科雜志，2021，23（7）：724-729］

近年來，髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體在中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病中的作用得到越來越多的關注，目前將MOG抗體陽性的一系列中樞神經系統脫髓鞘疾病均統一命名為MOG抗體?。ㄓ址QMOG相關性腦脊髓炎，MOG譜系障礙等）。已有系列研究顯示兒童急性脫髓鞘綜合征中超過1/3患兒存在MOG抗體陽性［1］，提示本病是兒童時期最常見的中樞神經系統脫髓鞘疾病之一；值得注意的是，此類患兒中高達28%～80%出現復發［2-3］，并且多次復發可增加患者的長期致殘率，因此減少復發對改善兒童中樞神經系統脫髓疾病的整體預后有重要意義。

目前預防兒童MOG抗體病復發的方案主要是基于成人水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗體陽性視神經脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）的治療經驗［4-6］。然而，研究顯示MOG抗體病是一種臨床特點、病理改變及發病機制都和NMOSD存在顯著差異的獨立疾病實體［7-9］；并且，本病的兒童和成人患者的發病率和典型臨床表現均存在明顯差異［10］。因此，亟需提供更多的兒童MOG抗體病臨床研究數據，進一步探討本病的復發預警因素及有效的預防方案，這是改善預后的關鍵。目前，國內有數個中心對兒童MOG抗體病復發患者的臨床表現、實驗室檢查結果進行了研究［11-13］，但多數以描述性分析為主，僅個別單中心探討了患兒復發的癥狀學預警因素，指出驚厥發作可能提示復發［12］，但是患者的人群特征、抗體水平及急性期治療情況是否和復發有關，仍有待進一步探討；此外，雖然總體上復發患兒予預防性免疫治療效果好［11］，但有關不同免疫治療方案預防效果的報道十分罕見，僅有數個單中心的小樣本研究［13-14］通過分析不同免疫方案治療前、治療中的年復發率（annualized relapse rate，ARR）后，提出以利妥昔單抗（rituximab，RTX）為代表的免疫治療對預防復發有效，但鑒于不同中心在方案選擇上具有自己的偏好，因此對有效預防方案的評估仍需更多的數據支持。因此，本研究回顧性分析了我院收治的41例兒童MOG抗體病患者的臨床表現及治療反應，以期探討本病兒童患者的臨床特點、復發人群特征、復發預警因素和不同方案預防復發的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014年12月至2020年9月于中南大學湘雅醫院小兒神經專科住院治療的41例MOG抗體病患兒的臨床資料。納入標準：（1）首次發作年齡≤14歲；（2）有臨床表現并且采用細胞轉染色免疫熒光法（cell-based fluorescent immunostaining assay，CBA）檢測到血清MOG抗體陽性，確診MOG抗體病的患兒；（3）資料完整者。臨床表型診斷依據：急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）及視神經炎（optic neuritis，ON）診斷標準參考2013年版國際兒童多發性硬化研究小組的修訂標準［15］；橫斷性脊髓炎（transverse myelitis，TM）及NMOSD診斷標準參考2015年版NMOSD國際共識［16］；皮質腦炎、自身免疫性腦炎重疊綜合征診斷參考2020年歐盟小兒MOG聯盟共識［1］。本研究由中南大學湘雅醫院倫理委員會批準（倫審第202105094號）。

1.2 資料收集

回顧性收集患兒臨床資料，包括患兒的一般情況、臨床表現、輔助檢查、治療情況、復發情況等。隨訪：通過門診及電話隨訪，末次隨訪日期為2021年2月14日，中位隨訪時間33.5（22.0，52.6）個月。

1.3 相關定義及分組

臨床復發定義：距前次發作＞1個月，出現新的神經系統癥狀和/或體征且在沒有其他原因的情況下持續＞24 h，同時影像學出現相應改變［17］。已有報道MOG抗體病可出現無癥狀影像學改變［18］，本研究中，部分患兒隨訪過程中無癥狀，但出現影像學上病灶增加，因此，本研究中定義了“影像復發”：既往影像學異常已明確好轉后，隨訪時影像學發現新發病灶或原有病灶范圍擴大，同時患兒沒有任何臨床癥狀及體征。影像報告由我院放射科發布，并由我院小兒神經?？聘吣曩Y主治及以上醫生閱片復核?；仡櫺匝芯恐蠥RR=每組患兒總復發次數（次）/每組患兒從發病至末次隨訪的總觀察時間（年），治療前ARR=起病至此次預防治療前復發次數（次）/起病至接受此次預防治療的間隔時間（年），治療中ARR=采用某種預防方案治療過程中復發次數（次）/某種預防方案維持時間（年）［17］；執行≥6個月的預防方案方能納入數據的統計。

根據患兒是否復發分為2組：復發組、單相病程組，其中有臨床復發和/或影像學復發的患兒為復發組，至末次隨訪未有復發的患兒為單相病程組。復發患兒根據是否采用預防治療分為預防治療組及未預防治療組。

1.4 統計學分析

采用SPSS 26.0統計軟件進行數據處理。正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較用兩樣本t檢驗；非正態分布計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，兩組獨立樣本間比較用Mann-WhitneyU檢驗，兩組配對樣本間比較用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料采用例數、百分率或構成比（%）表示，組間比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況及首發臨床表現

41例MOG抗體病患兒中，男17例，女24例；中位起病年齡為6.8（4.7，9.0）歲。首發臨床表現以ADEM最常見（23/41，56%），但低齡兒童組（≤3歲）最常見首發表現為不能分類的腦脫髓鞘疾?。?5%，3/4）。首次發作時單一部位受累（66%，27/41）較多個部位同時受累（34%，14/41）常見；腦為最常見的單一受累部位（89%，24/27），多部位受累時最常同時累及腦和視神經（7/14，50%）（圖1）。

圖1 41例兒童MOG抗體病首發臨床表現 圖A為41例患兒首發臨床表現分類，顯示首發臨床表現中ADEM最常見；圖B為41例患兒首發時受累部位分布，顯示單一部位受累較多部位受累常見。［ADEM］急性播散性腦脊髓炎；［NMOSD］視神經脊髓炎譜系疾病；［ON］視神經炎；［TM］橫斷性脊髓炎。

2.2 復發患兒的臨床特征及復發因素評估

54%（22/41）患兒出現復發，共57例次復發事件。復發時最常見臨床表現為ON，占30%（17/57）（圖2A）。除了臨床復發，還有無癥狀影像學復發共9例次，占復發事件的16%；無癥狀影像學復發最常受累部位為皮質及近皮質白質（圖2B）。影像學首次復發在起病7.9（4.0，20.6）個月后，比臨床首次復發時間［15.8（4.5，39.8）個月］早，但差異無統計學意義（Z=-0.775，P=0.438）。

圖2 41例兒童MOG抗體病復發表現 圖A為57例次復發事件構成比，顯示復發時以ON最為常見；圖B為9例次影像復發受累部位分布，顯示影像學復發最常受累部位為皮質及近皮質白質。［ADEM］急性播散性腦脊髓炎；［NMOSD］視神經脊髓炎譜系疾??；［ON］視神經炎。

復發組急性期皮質激素療程不足3個月的人數比例高于單相病程組（P＜0.05），而兩組起病年齡、性別、多部位受累、合并N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗 體 陽性、早期MOG抗體滴度水平等方面差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 復發組和單相病程組臨床資料比較

2.3 不同免疫治療方案對預防復發的效果分析

22例復發患兒中，預防治療組17例，未預防治療組5例，兩組ARR分別為0.55（0.28，0.78）次/年和0.34（0.27，0.90）次/年（Z=-1.887，P=0.059）。其中，預防治療組共使用了32例次預防復發的治療，其中8例使用單一預防復發方案，6例使用2種預防復發方案，3例使用≥3種預防復發方案。22例復發患兒的預防復發方案包括RTX（16例次）、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）（7例次）、嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）（4例次）、序貫靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）（3例次）、環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）（1例 次）、環孢素（cyclosporin，CsA）（1例次）。CTX及CsA方案因僅各使用1例次未納入ARR計算及統計分析；還有2次AZA和1次MMF方案因使用時間不足6個月，未納入ARR計算及統計。

RTX、AZA、MMF、序貫IVIG治療后ARR均有下降，但僅有采用RTX、AZA方案治療前及治療中ARR的差異存在統計學意義（P=0.011），見表2。

表2 各種預防復發方案治療前和治療中ARR比較［M（P25，P75），次/年］

3 討論

早期報道的兒童MOG抗體病中，90%以上表現為ADEM、ON、TM和NMOSD等經典中樞神經系統脫髓鞘綜合征［1］。近年來，隨著人們對MOG抗體病的臨床、病理及發病機制認識水平不斷加深，本病的臨床表型譜也在不斷擴大，腦炎型、腦白質營養不良型等特殊表型的報道不斷增加。本研究納入41例MOG抗體病患兒，發現ADEM為最常見的首發表現，這與國內外已有報道一致［1，19］，但本研究中高達29%患兒首發表現不符合經典中樞神經系統脫髓鞘綜合征的診斷，高于國內外的早期報道［13，19］，這可能和以下原因相關：其一，本研究采用了CBA檢測方法，從而提高了不典型患兒的檢出率；其二，隨著醫務工作者對本病認識水平提高，在不明原因腦炎、腦白質病變患兒中加強了MOG抗體檢測力度。本研究中非經典型表現主要為3類：不能分類的腦脫髓鞘疾病、自身免疫性腦炎重疊綜合征和皮質腦炎。其中，不能分類的腦脫髓鞘疾?。从跋駥W符合ADEM但無腦病表現）占17%，是第二常見的首發表現，起病中位年齡為3.6歲，早于經典ADEM表型的患兒（7.0歲），提示幼兒及低齡兒童出現腦白質脫髓鞘樣改變時需注意篩查MOG抗體。此外，本研究中高達59%（24/41）患兒首次表現為單一腦部受累，臨床表現異質性強，值得注意的是，其中2例皮質腦炎患兒，首發癥狀均為反復發熱、頭痛、嗜睡、抽搐，腦脊液白細胞增高，但病初頭部MRI均正常，在起病2周以后復查頭部MRI才發現皮質病變。以上提示，如出現長期發熱、嗜睡、腦脊液白細胞增高，考慮顱內感染但病原學依據不足時，需注意及時復查頭部影像學、完善MOG抗體篩查，避免漏診兒童MOG抗體病。

早期報道中MOG抗體病多為單相性病程，即使復發也預后良好［3］；但近期研究顯示，復發患者可遺留視覺缺陷、認知障礙、運動障礙及癲癇發作等長期后遺癥［5，20］，因此，如何識別患兒的復發風險、開展有效的預防復發治療是當前臨床醫生關注的熱點問題。但目前關于兒童MOG抗體病復發因素分析的大樣本、長時間隨訪的報道較少。本研究顯示，超過半數的患兒復發，復發時最常見臨床表現為ON，但部分患兒視力下降比較隱匿，提示兒童MOG抗體病隨訪過程中需關注視神經受累情況，可結合視聽誘發電位、眼底檢查、視野圖等檢查方法進行仔細評估。本研究中無癥狀影像學復發并不少見，共出現了9例次影像學復發，均有顱內受累，以皮質及近皮質白質為主要部位；影像學復發距首次起病時間為7.9個月，和臨床復發時間相比更早；提示即使無任何臨床表現，仍需在定期隨訪過程中復查頭部MRI，以便早期識別復發。此外，本研究發現急性期皮質激素治療時間不足3個月的患兒比例是單相病程組的2倍，提示急性期足療程激素治療可能降低復發風險。

目前國內外預防MOG抗體病復發的療法主要借鑒于AQP4陽性的NMOSD成人患者的治療經驗，并且不同研究中心有自己的藥物選擇偏好，存在較大的治療差異，有關不同免疫治療方案對兒童MOG抗體病ARR影響的報道極為少見。近年國內有單中心研究評估了包括RTX、AZA和MMF在內的預防復發方案的效果，結果顯示以上方案均能降低ARR［13］，但仍需更多數據支持。本研究通過比較RTX、AZA、MMF和序貫IVIG方案的治療前、治療中ARR，發現RTX和AZA的效果較好；其余2種方案雖然治療中ARR和治療前ARR相比有下降，但差異尚無統計學意義；此外，本研究中還有使用CTX、CsA作為維持治療方案，兩者在同一個病例中先后各使用1例次，因使用次數少，未納入分析；后續需擴大樣本量進一步研究。

綜上所述，本研究發現兒童MOG抗體病最常累及腦，首發表現主要是ADEM，但低年齡兒童（≤3歲）以不能分類的腦脫髓鞘疾病起病更常見；超過半數的患兒出現復發，多數復發患兒急性期皮質激素療程不足3個月；復發時最常見表現為ON，RTX和AZA治療可能減少復發。但是，本研究為單中心、回顧性研究，存在混雜因素多、樣本量偏小等局限性，尚需后續進行前瞻性、大樣本、多中心研究進一步確認。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。