錫類散、甲硝唑、慶大霉素聯合地塞米松保留灌腸治療直腸前切除綜合征的臨床研究

劉友強 胡旭華 米陽 王真真 于濱 王貴英，3

結直腸癌是一種常見的消化系統惡性腫瘤，在我國發病率逐年呈上升趨勢［1］，目前其治療的主要手段還是以手術治療為主的綜合治療。對于低位直腸癌患者，保留肛門是患者所關注的一個關鍵點，近年來隨著新輔助治療的普及、術中冰凍的應用以及NOSES手術、TaTME等手術技術的進步，低位保肛的成功率也較前明顯提高［2］，大大降低了永久性造口的比例，改善了患者的生活質量［3-4］。但是直腸癌患者保肛術后約有60%以上［5］的患者會出現便急、便頻、大便失禁和排便困難等腸道功能異常的癥狀，稱之為直腸低位前切除綜合征 （low anterior resection syndrome，LARS）［6-7］。腸道功能異常癥狀很難治愈，部分患者難以忍受最終選擇行永久性腸造口術，導致生活質量嚴重下降［8-9］。因此尋求更好的方法來治療直腸前切除綜合征，對于直腸癌術后患者尤為重要。本研究通過對就診于河北醫科大學第四醫院的直腸癌術后存在直腸前切除綜合征的患者進行錫類散、甲硝唑、慶大霉素聯合地塞米松復方保留灌腸治療，探討該方法對于治療直腸前切除綜合征的確切療效及可能機制，取得了較好的臨床療效。

資料與方法

一、一般資料

選取2017年1月至2018年5月在河北醫科大學第四醫院外二科診治并行直腸癌低位保肛手術的患者進行篩選入組。納入標準：（1）病理確診為直腸癌并行直腸前切除患者，且LARS評分＞20分；（2）中低位直腸癌患者：定義為腫瘤位于腹膜返折上2 cm至齒狀線上1 cm（或腫瘤遠端距肛緣距離為3 cm～8 cm［10］）；（3）未進行任何術前輔助治療；（4）肛門括約肌正常，未進行內痔手術、肛瘺手術等可能影響肛門括約肌功能的手術治療；（5）能夠配合治療并簽署知情同意書。排除標準：（1）腫瘤位置過高，位于腹膜返折上2 cm；（2）腫瘤局部分期較晚，需行術前新輔助放化療患者；（3）存在遠處轉移灶，不能同期手術切除患者；（4）年齡≥75歲；（5）患者合并嚴重心肺功能疾病，不能順利配合治療患者。共入組患者88例，采用隨機數字表法將88位直腸癌患者隨機分為對照組（n=44）與觀察組（n=44）。其中觀察組中男性患者29例，女性患者15例，中位年齡為（53.56±6.9）歲。對照組中男性患者31例，女性患者13例，中位年齡為（54.21±7.1）歲。此研究已通過河北醫科大學第四醫院倫理委員會審核。對照組及觀察組在性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤分期、腫瘤分化程度、手術方式、術后輔助治療、輔助治療方案、BMI指數、是否行保護性造口等情況差異均無統計學意義（P＞0.05），兩組數據具有可比性（詳見表1）。

表1 兩組患者一般情況資料對比

二、治療方法

1.手術治療：88位患者均在河北醫科大學第四醫院外二科接受根治性直腸癌手術治療，包括腹腔鏡手術及傳統開腹手術，手術治療效果確切，未發生術后吻合口漏及吻合口出血等并發癥。

2.錫類散、甲硝唑、慶大霉素聯合地塞米松保留灌腸治療方法：本研究從患者在術后出現便急、便頻、大便失禁和排便困難等腸道功能異常的癥狀且直腸癌低位保肛手術≥2周時開始干預。所有患者給予術后常規處理，包括：心理輔導、飲食調節、直腸擴張等，觀察組44位患者給予錫類散、甲硝唑、慶大霉素聯合地塞米松保留灌腸治療2周，采用甲硝唑100 mL+錫類散1.5 g（精華制藥集團股份有限公司，國藥準字Z32020970）+慶大霉素8萬U+地塞米松5 mg保留灌腸，將肛管插入肛門中約8 cm～10 cm，向肛管中灌入錫類散等混合藥液，灌入藥后囑患者臥床，保留灌腸時間至少30 min～45 min，每日至少灌腸1次，一般在晚餐后進行灌腸，2周后根據患者癥狀及LARS評分量表，評估治療效果。

三、觀察指標及療效評定標準

1.所有患者在給予處理前均使用LARS評分量表進行評分，判斷嚴重程度。給予兩組患者治療后，觀察并記錄兩組患者在治療后的臨床緩解效果，再次給予患者直腸前切除綜合征評分。LARS評分量表［11］5個條目包括：排氣失禁、稀便失禁、排便頻數、里急后重感及急迫感，且賦值情況分別為：排氣失禁（0分、4分、7分）；稀便失禁（0分、3分、3分）；排便次數（4分、2分、0分、5分）；里急后重感（0分、9分、11分）；排便急迫感（0分、11分、16分）。所有條目總分最高分為42分，0～20分為無前切除綜合征；21～29分為輕度前切除綜合征；30～42分為重度前切除綜合征。

2.直腸黏膜五羥色胺（5-HT）水平的測定

（1）分別對入組患者進行術后直腸標本距腫瘤2 cm處取正常黏膜組織進行甲醛固定，通過石蠟包埋并進行五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）免疫組化檢測，通過試劑盒（美國賽默飛世爾，FB002 Image-iT?Fixative Solution）進行染色，在顯微鏡下（×400）進行染色結果的判讀。結果分為陰性（-），弱陽性（+），陽性（++），強陽性（+++）四個等級。術后患者在治療后3個月進行結腸鏡的檢查，觀察患者腸黏膜情況，并在吻合口上方2 cm處咬取直腸黏膜組織，進行5-HT染色，操作方法同前。染色結果：陽性著色為棕黃色顆粒。

（2）判讀方法：依據Shimizu改良法，以陽性細胞數/總細胞數×100（%）記分：無著色0，小于20%為l，21%～50%為2，大于50%為3。著色強度記分：無著色0，淡黃色為1，深黃色或棕黃色為2。上述兩項相加為綜合計分：0、1為陰性（-），2為弱陽性（+），3為陽性（++），≥4為強陽性（+++）。

四、統計學方法

本研究采用SPSS 21.0統計學軟件對數據進行處理分析。本研究中計量資料均采用均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗。計數資料均采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組患者LARS評分的差異

觀察組和對照組治療前LARS評分分別為（30.47±5.31）分和（29.98±5.27）分。在治療后可見兩組LARS評分均明顯降低（at=15.000，aP＜0.05；bt=5.207，bP＜0.0001），同時觀察組LARS評分為（15.34±4.07）分，明顯低于對照組（23.52±6.32）分，觀察組患者具有更好的控便能力，差異具有統計學意義（t=7.218，P＜0.0001）（詳見表2）。

表2 兩組患者LARS評分量（分）的差異（±s）

表2 兩組患者LARS評分量（分）的差異（±s）

注：觀察組中治療后與治療前對比aP＜0.05，對照組中治療后與治療前對比bP＜0.05

組別觀察組對照組t值P值例數44 44治療前30.47±5.31 29.98±5.27 0.435 0.665治療后15.34±4.07a 23.52±6.32b 7.218＜0.0001

二、兩組患者治療前后直腸黏膜5-HT表達量的差異

結果顯示：在治療前檢測觀察組5-HT表達陰性（-）、弱陽性（+）、陽性（++）、強陽性（+++）百分比分別為25%、22.7%、31.8%、20.5%，對照組5-HT表達陰性（-）、弱陽性（+）、陽性（++）、強陽性（+++）百分比分別為22.7%、20.5%、34.1%、22.7%，兩組5-HT表達情況比較差異無統計學意義（χ2=0.187，P=0.980）（詳見表3）。在通過不同方法治療后，再次檢測兩組患者直腸黏膜5-HT表達情況：觀察組5-HT表達陰性（-）、弱陽性（+）、陽性（++）、強陽性（+++）百分比分別為4.5%、9.1%、52.3%、34.1%，對照組5-HT表達陰性（-）、弱陽性（+）、陽性（++）、強陽性（+++）百分比分別為15.9%、25%、34.1%、25%，兩組比較5-HT在觀察組中具有更強的表達，差異具有統計學意義（χ2=9.639，P=0.022）（詳見表4）。

表3 兩組患者術后標本5-HT表達情況

表4 兩組患者藥物治療之后直腸黏膜5-HT表達情況

討 論

LARS是一種以便急、便頻等腸道功能異常為主的一系列癥狀組成的綜合征，同時也可存在便困難、便不盡等癥狀，大約90%的患者在保肛后存在腸道功能改變的情況［5］。目前對前切除綜合征的發生機制仍未明確，既往研究［12-13］表明可能與以下諸多因素相關：腸管切除導致的結腸動力異常、新建直腸貯器順應性下降、術中神經損傷導致的肛門括約肌壓力下降與直腸肛門抑制反射機制的失調、吻合口位置以及輔助治療等。雖然部分LARS可在術后1～2年內得到改善，但是仍需重視其臨床的對癥治療以及康復治療，在緩解癥狀的前提下同時促進直腸肛門功能的恢復具有重大臨床意義。

目前對于LARS的治療尚無統一的推薦，吳曉丹等［14］進行的一項前瞻性研究，探索了生物反饋聯合盆底肌鍛煉的治療新模式，但是該方法也并不能達到治愈的目的。錫類散是一種中藥制劑，其主要成分為珍珠、青黛、牛黃、象牙屑及冰片，該藥具有解毒化腐、收斂生肌的作用［15］。甲硝唑是一種抗厭氧菌藥物，有抑制腸內厭氧菌及殺滅滴蟲、溶組織阿米巴等作用，對病變黏膜有明顯修復作用和保護作用。地塞米松是一種糖皮質激素，具有抗炎、抗內毒素、抑制免疫、抗休克及增強應激反應等藥理作用。本次研究將錫類散、甲硝唑、慶大霉素聯合地塞米松保留灌腸與術后常規處理（包括：心理輔導、飲食調節、直腸擴張等）做對比，表明觀察組與對照組治療前后療效差異有統計學意義（P<0.05），提示錫類散、甲硝唑、慶大霉素聯合地塞米松保留灌腸治療直腸前切除綜合征有良好的療效。

我們進一步對本實驗聯合用藥灌腸改善直腸前切除綜合征患者的具體分子學機制進行了初步探討，術后患者直腸黏膜標本免疫組織結果顯示，兩組患者5-HT的表達無明顯差異，但是對LARS患者進行治療后，可見兩組患者直腸黏膜5-HT的表達量都較術后標本增強，同時應用錫類散聯合地塞米松方劑灌腸組患者直腸黏膜5-HT表達量更高，可見5-HT的表達量升高參與了本方劑觀察改善患者LARS癥狀的過程。5-HT是有機體在外界刺激下產生，主要主用于腸道黏膜，并調節腸道功能［16］。周昱［17］也通過對138例患者直腸黏膜5-HT表達量與生活質量進行分析，結果顯示5-HT的表達量越高，患者越能夠獲得更好的排便功能以及更佳的生活質量體驗。但是本研究并沒有對5-HT影響LARS癥狀的具體分子生物學機制進行進一步探討，這也將是后續的研究方向。

綜上所述，本研究認為錫類散、甲硝唑、慶大霉素聯合地塞米松保留灌腸治療直腸前切除綜合征有良好的療效，且效果優于單純的術后常規處理（包括：心理輔導、飲食調節、直腸擴張等）。其治療療效可能與上述藥物灌腸刺激機體產生5-HT，進一步調節腸道功能有關。