基于數據挖掘的中醫藥治療慢性腎功能不全用藥規律分析

龔 飛 李 紅

慢性腎功能不全（chronic renal insufficiency，CRI）是由各種原發性或繼發性腎臟疾病長期存在，引起的慢性腎實質的進行性損害，其主要特征為腎臟功能減退、形態萎縮，代謝產物潴留，水、電解質、酸堿失衡等[1-2]。目前現代醫學治療早、中期CRI 以保護腎臟功能為目的，延緩疾病進展，但進入終末期腎病就只能以透析或腎移植等維持生命，并不能治愈疾病[3]，給患者帶來極大的經濟負擔。研究表明，中醫藥治療CRI 具有獨特的優勢[4]，可有效阻止或延緩慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）發展[5-6]，其在保護腎功能，緩解癥狀，提高患者生活質量方面作用顯著。本文以數據挖掘為研究手段，以中藥治療CRI的方劑為研究對象，進行相關性分析、聚類分析等，以期獲得潛在用藥規律，提取核心藥對，為臨床治療CRI 提供參考。

1 資料與方法

1.1 方劑篩選 以中文關鍵詞“慢性腎功能不全”“慢性腎臟病”“中醫藥”“臨床試驗”“臨床觀察”“隨機對照”和英文關鍵詞“Chronic Renal Insufficiency”“Chronic Kidney Disease”“Traditional Chinese Medicine”“Clinical Trials”“Random control”對CNKI、萬方數據庫等數據庫進行檢索，檢索文獻語種限定為英文和中文。檢索策略：（主題：腎功能不全）OR（主題：慢性腎臟病）AND（（主題：中醫藥））AND（（主題：臨床試驗）OR（主題：臨床觀察））AND（（全文：隨機對照）OR（全文：RCT））以全文含有“慢性腎功能不全+中醫藥”的期刊進行檢索，檢索時間為“2000 年8月—2020 年8 月”。

1.2 納入標準（1）隨機對照研究（randomized controlled study，RCT）的臨床研究文獻；（2）給藥方式為口服；（3）所治療的疾病為CRI 相關疾病；（4）文獻中藥組方明確、完整。

1.3 排除標準（1）動物、細胞等實驗研究文獻；（2）綜述類文章；（3）重復的臨床試驗報道只納入1 次；（4）臨床用藥舉隅或臨床驗方；（5）給藥方式為注射、中藥灌腸等。

1.4 數據處理 參照2015 版《中華人民共和國藥典一部》[7]對涉及到的中藥藥名進行統一（如：“山萸肉”改為“山茱萸”，“川斷”改為“續斷”，“鬼劍羽”改為“鬼箭羽”等），對藥性藥味、歸經進行統計（若一味中藥有多個藥性藥味、歸經，則全部統計在內），參照《中華本草》對涉及的中藥功效進行分類。將上述內容逐一輸入Excel 2019 軟件建立數據庫。采用SPSS Modeler 18.0 軟件及IBM SPSS Statistics 26.0統計軟件進行關聯規則分析、聚類分析。

2 結果

2.1 中醫治療CRI 文獻納入情況 共檢索到157篇文獻，參照搜索標準，篩選出78 篇文獻，若一篇文獻中辨證論治有多個方劑，則全部納入，若多篇文獻中出現同一方劑，不重復納入。共獲得中醫治療CRI的方劑77 首。

2.2 中醫治療CRI 單味中藥應用情況 所篩選出的77 首方劑共涉及143 味中藥，累計出現頻數784次。其中出現頻數≥10 的藥物共19 種。使用頻率最高的前5 味中藥分別是黃芪（60 次，77.79%）、大黃（58 次，75.32%）、丹參（41 次，53.24%）、茯苓（38 次，49.35%）、白術（29 次，37.66%），見表1。

表1 治療慢性腎功能不全單味中藥使用情況（頻數≥10）

2.3 中醫治療CRI 高頻中藥性味歸經統計分析以2015 版《中華人民共和國藥典一部》為標準，對使用頻數≥10 的中藥進行藥性藥味統計分析。在143味中藥中，出現頻次≥10 次的共19 味，累計出現29次藥味，50 次歸經。其中藥性以溫（8 次，42.11%、）、平（7 次，36.84%）類藥物為主；藥味主要集中在甘（13 次，44.83%）、苦（7 次，24.13%）。從藥物歸經分析，以歸脾經（12 次，24.00%）為主，其次為肝經（9次，18.00%）、肺經（8 次，16.00%）、腎經（7 次，14.00%）等最為常見。見圖1-2。

圖1 治療慢性腎功能不全的中藥性味統計（頻數≥10）

圖2 治療慢性腎功能不全的中藥歸經統計（頻數≥10）

2.4 中醫治療CRI 高頻中藥功效分析 參照《中華本草》的分類標準，對頻數≥10 的19 味中藥（總頻次434 次）進行分類歸納，共涉及8 類中藥。使用較多的前三類中藥分別是：補虛藥（187 次，43.09%）、活血藥（71 次，16.36%）、瀉下藥（58 次，13.36%）等，見表2。

表2 治療慢性腎功能不全的中藥類別使用頻次統計（頻數≥10）

2.5 中醫治療CRI 高頻中藥關聯規則分析 使用SPSS Modeler 18.0 統計軟件對高頻藥物（使用頻數≥10）進行關聯規則分析，使用Apriori 建模進一步挖掘不同中藥之間的配伍關系，設置支持度百分比最低值為20%，置信度百分比最低值為80%，最大前項數為5，提升≥1 等條件挖掘出常用方劑中的潛在藥物組合，共計得到核心藥物組合31 種。全部藥物組合的提升度都大于1，說明這些藥物組合在統計學上均有意義。31 個核心藥物組合的統計結果（見表3），高頻藥物（使用頻數≥10）關聯“網絡化展示”見圖3。

圖3 藥物間網絡化關聯展示（頻數≥10）

表3 高頻藥物之間的關聯規則分析（頻數≥10）

2.6 中藥治療CRI 高頻藥物系統聚類分析 使用SPSS Statistics 26.0 統計軟件對高頻藥物進行系統聚類分析。采用瓦爾德法聚類分析方法分析，將藥物分為7 類，類1 為半夏、陳皮、太子參；類2 為大黃、丹參；類3 生地黃；類4 黃芪、當歸；類5 土茯苓；類6白術、川芎、茯苓、甘草；類7 山藥、山茱萸、熟地黃、水蛭、黨參、澤瀉。系統聚類分析樹狀圖，見圖4。

圖4 治療慢性腎功能不全的高頻中藥系統聚類分析樹狀圖（頻數≥10）

3 討論

CRI 歸屬中醫“虛勞”“水腫”“癃閉”等范疇，綜合眾多醫家對其闡述，病機特點可總結為本虛標實，本虛多為脾腎兩虛，標實為水濕，痰瘀互結。治療上多以扶正氣、祛痰濕兼以活血化瘀為主要的治則。

系統分析發現，臨床上應用中藥治療CRI 以黃芪（60 次，77.79%）、大黃（58 次，75.32%）、丹參（41次，53.24%）、茯苓（38 次，49.35%）、白術（29 次，37.66%）等應用最為頻繁。藥理研究表明，黃芪可以改善機體對抗原的清除力[8]、增強機體免疫功能、促進機體代謝、增加耐缺氧及應激能力[9]。大黃通腑泄濁，是治療慢性腎衰的重要藥物[10]。丹參活血祛瘀，具有改善心功能，抗凝，降血脂，改善微循環，增加腎臟血流等功效[11]，常與黃芪配伍使用。

藥物頻次最多的種類是補虛藥，活血化瘀藥，瀉下藥和利水滲濕藥。提示在CRI 的治療上應攻補兼施，補虛的同時兼顧痰濕、瘀血等病理產物的驅除。性味以溫、平，甘、苦最為常見。溫性藥物可溫中、散寒、助陽、補火，平性藥物，寒、熱之性不甚顯著、作用比較和緩。甘味藥物能補、能和、能緩，可滋補和中、調和藥性。苦能泄能燥能堅，可清泄火熱、泄降逆氣、瀉火存陰。治療CRI，可選用甘溫和緩的藥物補虛溫陽，而疾病日久痰濕、瘀血等病理產物蓄積體內，久而化熱，水熱互結或者瘀熱互結，里熱煎灼津液，使真陰耗散，此時應用苦寒藥物泄火存陰。

藥物歸經集中在脾、肺、肝、腎。提示中藥治療CRI 應兼顧他臟與本臟的關系，根據五行生化可得出兼顧先后天，肝腎同源，金水相生等治則規律。

通過關聯規則分析，共得到31 個核心藥對，如：黃芪-丹參、大黃-丹參-黃芪、黃芪-丹參-茯苓-大黃，可以看出治療CRI 多選用補虛藥，活血藥，利水滲濕藥，瀉下藥等配伍使用，以補虛為主。

聚類分析將藥物分為7 類，第一類為半夏、陳皮、太子參，半夏燥濕化痰化痰、消痞散結；陳皮理氣和中、燥濕化痰；太子參益氣生津；補氣藥配合行氣藥使用寓行于補，使補而不滯。第二類大黃、丹參，大黃清熱瀉火，活血祛瘀；丹參涼血祛瘀。第三類生地黃清熱涼血、養陰生津，為補血良藥。第四類黃芪、當歸，兩藥為當歸補血湯的組成，氣血同補，使有形之血生于無形之氣，陽生陰長，氣旺血生。第五類為土茯苓，祛濕解毒、利關節。第六類，白術、川芎、茯苓、甘草相配伍，白術益氣健脾，燥濕利水；茯苓健脾利濕；川芎行氣活血；甘草補脾益氣。第七類為山藥、山茱萸、熟地黃、黨參、澤瀉，合六味地黃丸之方義，熟地滋腎陰、益精髓為君藥，山茱萸酸溫，滋腎益肝，山藥滋腎補脾，三陰并補；黨參益氣健脾，澤瀉配熟地泄腎降濁，水蛭活血祛瘀，補中有泄。