糖皮質激素在重癥新型冠狀病毒肺炎治療中的安全性薈萃分析

高 安，陸圣威，陳 麗，甘建和，孫 蔚

由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是一種新的大流行性疾病[1]。全基因組測序和系統發育分析表明，SARS-CoV-2是一個獨特的β冠狀病毒分支，與2018年在中國東部舟山采集到的兩種蝙蝠源性嚴重急性呼吸綜合征（SARS）樣冠狀病毒bat-SLCoVZC45和bat-SL-CoVZXC21密切相關（具有88%同源性）[2]。因此，中國SARS治療經驗可能在COVID-19的治療中有一定意義。

COVID-19重癥患者在癥狀出現后8～9 d出現急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）[3]。鑒于皮質類固醇具有抗炎作用，臨床上通常將其用作ARDS的輔助治療。但是對于重癥病毒性肺炎患者，皮質類固醇激素的治療存在很大爭議。本文為研究激素治療COVID-19安全性和有效性，本課題對COVID-19中使用糖皮質激素的安全性進行薈萃分析（直接證據），并對SARS、ARDS中使用糖皮質激素的安全性也進行薈萃分析（間接證據），旨在為臨床提供客觀依據。

1 材料與方法

1.1 資料來源

檢索PubMed、Embase、Cochrane Library 、CNKI全文數據庫、萬方數據庫等公開發表的文獻，檢索語種為中英文，檢索時間從建庫截止到2020年6月1日。英 文 檢 索 詞：corticosteroids、glucocorticoids、glucocorticosteroids、hydrocortisone、prednisone、dexamethasone、methylprednisolone、hormone、cortic、steroids、coronavirus、severe acute respiratory syndrome coronavirus 2、2019-nCoV、2019nCoV、COVID-19、COVID-2019、SARS-CoV-2、coronavirus disease 2019、2019 novel coronavirus、novel coronavirus–infected pneumonia、ARDS、acute respiratory distress syndrome、SARS、severe acute respiratory syndrome。中文檢索詞：激素、類固醇、地塞米松、強的松、潑尼松、甲潑尼龍、氫化可的松、新型冠狀病毒肺炎、新冠肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、嚴重急性呼吸綜合征、非典。并手工檢索納入文獻的參考文獻。由2名研究人員獨立篩選初步檢索到的文獻，并將篩選結果進行對比，對存在分歧的文獻征求第3名研究人員的意見決定是否納入。文獻篩選結果見圖1。

圖1 納入研究的篩選流程Figure 1 Flow diagram showing the processes of screening the published studies

1.2 方法

1.2.1 文獻納入和排除標準 文獻納入標準：①研究類型為隨機對照試驗或隊列研究；研究對象為診斷COVID-19、SARS或ARDS患者（診斷符合柏林定義）；診斷為ARDS之前未用糖皮質激素；ARDS的病因不限（除COVID-19）。COVID-19和SARS不限制診斷（納入文獻中，COVID-19確診為咽拭子樣品的RT-PCR陽性，SARS診斷符合衛生部SARS診斷標準）。②對照組有或沒有抗病毒治療、對癥、支持等一般治療；試驗組在對照組的基礎上加用糖皮質類激素（激素的種類、劑量、給藥途徑不限）。③能獲取死亡率指標。文獻排除標準：①無法獲取預后結果；②病例報告、學位論文、會議報告；③復合終點（如入住ICU率+死亡率）。

1.2.2 質量控制 隨機對照試驗（RCT）采用改良后的Jadad量表對各文獻的獨立研究進行方法學質量評價。評價項目分別為：隨機序列的產生是否恰當，隨機化的隱藏是否恰當，盲法的使用和描述是否恰當，撤出或退出的理由是否表述清楚。隊列研究的方法學質量是由紐卡斯爾渥太華規模（NOS）包含3個領域：①主題選擇；②研究組的可比性；③評估結果。除隨機臨床試驗外，每項研究的得分均為0～9分。考慮了NOS評分≥6分和改良Jadad評分≥3分的研究。

1.2.3 統計學處理 通過使用Stata軟件進行薈萃分析。計數資料采用比值比（OR）及95%置信區間（95%CI）用作療效分析統計量。使用Q檢驗的定性分析和I2檢驗的定量分析來評估每個研究的異質性，如果P＞0.05且I2＜50%則表明沒有異質性，采用固定效應模型進行薈萃分析。否則，使用隨機效應模型進行分析。Begg's或 Egger's檢驗用于評價薈萃分析潛在的發表偏倚，如果P＜0.05，則表示存在偏倚。

2 結果

2.1 文獻特征與質量評分

初檢共確定了 1 189篇與本研究可能相關的中英文文獻，最終納入文獻中有關ARDS 22篇[4-25]、SARS 7篇[26-32]、COVID-19 5篇[33-37]。各 項 研 究中的一般情況、糖皮質激素使用方法與使用時間、死亡數、質量評分等見表1。納入的34篇文獻中，其中20篇[4-5,13-15,20，23-24，26-37]為隊列研究，14篇[6-12,16-19,21-22，25]為 隨 機 對 照 研 究。共 有6篇[14,28-29,34-36]未提及有關糖皮質激素使用方法。

表1 （續）Table 1（continued）

表1 納入研究文獻的一般特征Table 1 Characteristics of studies included in the meta-analysis

2.2 薈萃分析結果

2.2.1 間接證據 ARDS 22宗研究報道了ARDS治療后患者的死亡情況[4-25]，共有2 603 例患者，納入的研究之間異質性較高（P＜0.001，I2= 69.1%），應用隨機效應模型進行分析。結果顯示糖皮質激素聯合常規治療的死亡率低于常規治療，差異有統計學意義[OR= 0.57，95%CI（0.40,0.81），P= 0.002]。見圖2。

圖2 糖皮質激素治療ARDS病死率分析Figure 2 The effect of glucocorticoids on mortality rate of acute respiratory distress syndrome patients

2.2.2 SARS 7宗研究報道了SARS治療后的死亡情況[26-32]，共有5 376 例患者，納入的研究之間同質性研究（P= 0.017,I2=59.0%），應用隨機效應模型進行分析。結果顯示糖皮質激素聯合常規治療與常規治療相比，病死率差異無統計學意義[OR= 0.95, 95%CI（0.61,1.48），P= 0.811]。見圖3。

圖3 糖皮質激素治療SARS病死率分析Figure 3 The effect of glucocorticoids on mortality rate of severe acute respiratory syndrome patients

2.2.3 直接證據 COVID-19 5篇研究報道了COVID-19治療后的死亡率情況[33-37]，共有617 例患者，納入的研究之間同質性研究（P＜0.001,I2= 89.9%），應用隨機效應模型進行分析。結果顯示糖皮質激素聯合常規治療與常規治療相比，病死率差異無統計學意義[OR= 1.91，95%CI（0.45,8.14），P= 0.386]。見圖4。

圖4 糖皮質激素治療COVID-19病死率分析Figure 4 The effect of glucocorticoids on mortality rate of COVID-19 patients

2.3 發表偏倚

將納入的研究用 Begg's 或 Egger's 檢驗進行發表偏倚分析，見表2。結果顯示本薈萃分析納入的ARDS與SARS研究可能存在發表偏倚，納入的COVID-19研究沒有明顯的發表偏倚。

表2 研究發表偏倚分析Table 2 Analysis of publication bias

3 討論

目前為止，尚無用于治療COVID-19的特效藥物，Russell等[38]認為在臨床試驗之外，不應使用皮質類固醇激素治療COVID-19引起的肺損傷或休克。然而Chen等[39]認為短期或中小劑量糖皮質激素治療可能對重癥患者有益。

本研究分析結果顯示在ARDS中，糖皮質激素聯合常規治療組的死亡率低于常規組治療，差異有統計學意義。在SARS或COVID-19中糖皮質激素聯合常規治療與常規治療相比，病死率差異無統計學意義。然而在SARS納入文獻中均為回顧性研究，孟慶華等[31]、彭劼等[32]激素組SARS重癥的構成比顯著高于非激素組；王廣發等[27]、王萍等[28]非激素組患者年齡小于激素組。Lau等[29]納入患者為可能的SARS患者而不是實驗室確認，結果可能會偏向于更多幸存者。Lu等[33]重癥的構成比顯著高于非激素組，Wu等[34]病情較重的患者更有可能接受甲潑尼龍的治療。同樣，在5宗COVID-19的研究報道中，激素組在治療分配不是隨機的，臨床上更傾向于在重癥患者中使用，因此激素組重癥的構成比高于非激素組。可以認為的是，本薈萃分析顯示在COVID-19中糖皮質激素聯合常規治療重癥患者與常規治療輕癥相比，病死率差異無統計學意義。在一定意義上認證激素聯合常規治療降低了重癥患者的死亡率。

本薈萃分析尚存在一些不足：①本文所納入的文獻異質性顯示，COVID-19和SARS疾病的嚴重程度和年齡可能是死亡率薈萃分析中異質性的主要來源。ARDS中引起ARDS的肺源性或非肺源性病因可能是死亡率薈萃分析的異質性的主要來源。②納入研究的觀察時間各不相同且缺少長期隨訪，不能評價糖皮質激素遠期療效和安全性。③由于各文獻所用激素種類、劑量、使用持續時間不同，無法進行亞組分析。④在部分文獻中，COVID-19和SARS觀察性研究中，激素組重癥構成比高于非激素組。且納入的研究是回顧性隊列研究并缺乏具有優化設計的隨機對照試驗。

綜上所述，在重癥COVID-19并發ARDS中，糖皮質激素的治療對降低死亡率有一定意義。但是，需要更多的隨機對照試驗才能得出實質性結論。