中西醫結合治療糖尿病黃斑水腫有效性及安全性Meta分析

王慧敏，王高峰，朱曉林，陳美榮，郭涵，郭承偉

糖尿病視網膜病變是糖尿病的嚴重并發癥之一，是目前公認的成年人致盲的主要原因之一。糖尿病性黃斑水腫是由于血-視網膜屏障破壞導致滲出液聚積、黃斑區視網膜增厚，常合并硬性滲出，是導致糖尿病患者中心視覺功能障礙的重要原因。目前糖尿病性黃斑水腫的發病率已逐漸增高，嚴重影響患者的視功能和生存質量，治療上主要采用西藥、激光、中醫藥等方法。本研究基于Meta 分析評價在糖尿病黃斑水腫的治療上，中藥聯合西醫治療是否比其他治療具有更好的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）研究類型：公開發表的全文形式的中藥或中藥聯合西醫治療糖尿病黃斑水腫相關的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）原始研究；（2）研究對象：所有患者經視力、眼底、熒光素眼底血管造影（fluorescence fundus angiography，FFA）、光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）等專科檢查，均符合糖尿病黃斑水腫的診斷標準；（3）干預措施：對照組采用常規西醫治療，激光、玻璃體腔注射抗血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物等；治療組以中藥（僅限中藥湯劑、顆粒劑）或中藥聯合西醫治療；（4）主要結局指標：總有效率；（5）次要結局指標：最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）。

1.2 排除標準

（1）無法獲取完整數據的文獻；（2）重復發表的文獻；（3）數據存在明顯問題，選擇性報告結局指標；（4）動物實驗、綜述類、學位論文、個案報道及灰色文獻（內部報告、會議論文）。

1.3 檢索策略

按Cochrane 協作網系統評價方法，檢索維普數據庫（VIP）、中國知網數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、Cochrane Library、EMbase、PubMed 等中英文數據庫，時限為2015 年1 月1 日—2020 年1 月1 日，語種限為中文和英文。主要采用主題詞結合自由詞方式進行檢索。中文檢索詞主題詞為“糖尿病黃斑水腫”；自由詞以“治療”“中西醫結合”“中醫”等為主。英文檢索詞主題詞為“diabetic macular edema/DME”；自由詞以“treatment”“integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine”“Traditional Chinese Medicine”等為主。

1.4 文獻篩選與數據提取

由兩名培訓合格的研究者對文獻分別獨立進行篩選、提取所需數據，交叉核對。如遇分歧，則通過討論解決或交由第3 名研究者或專家協助判斷。首先，計算機檢索各數據庫，將所檢文獻導入Notepress 建立數據庫。依據文獻納入與排除標準，運用Notepress 軟件快速閱讀文獻題目、摘要以排除不相關的文獻，然后進一步仔細閱讀全文，最終確定是否納入。制定表格將納入文獻的第一作者、發表時間、研究類型、樣本量、結局指標等進行提取。

1.5 偏倚風險評價

依據Cochrane 協作網提供的RCT 原始研究偏倚風險評價標準對所納入文獻進行偏倚評估。評價條目包括：（1）隨機分配方法；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）結局數據的不完整性；（5）選擇性報告研究結果；（6）其他偏倚來源。將每一項評估為低風險、高風險、風險不清。

1.6 統計學方法

選用RevMan5.3 軟件對最終獲取的數據進行Meta 分析，對文獻進行異質性檢驗。通過卡方檢驗對納入研究間的異質性進行評價，根據數據異質性大小選取效應模型，I2≥50%，采取隨機效應模型；I2＜50%，采取固定效應模型。對連續性變量采用均差（mean deviation，MD）及其95%可信區間（confidence interval，CI）表示其效應值，對二分類變量采用優勢比（odds ratio，OR）及其95%CI 表示其效應值。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

通過數據庫檢索獲得相關文獻2191 篇，其中CNKI 有451 篇，萬方數據庫有1179 篇，VIP 有559 篇，PubMed 有2 篇。運用Notepress 建立數據庫，剔除重復文獻后獲得1249 篇文獻，通過閱讀文題和摘要后初篩剔除文獻1191 篇，最后58 篇文獻無法確定是否納入，通過閱讀全文進行篩選，最終共有27 篇文獻符合納入標準（圖1）。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

所納入的27 項研究中，總共納入患眼2042 只，其中治療組1032 只眼，對照組1010 只眼，全部為RCT 研究（表1）。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻質量評價

按照Cochrane 協作網提供的偏倚風險評價工具評估各研究的質量情況。具體評價結果如下：（1）隨機分配方法，有10 項研究明確提及“隨機數字表法”，有1 項研究提及“隨機排列表法”，有2 項提及“按就診順序隨機”，其余僅提及“隨機”；（2）所有納入研究均未明確提及具體盲法與分配隱藏；（3）所有研究結果數據均完整，不存在選擇性報告結局指標（表2）。

表2 納入文獻質量評分

2.4 研究結果

2.4.1 BCVA 共有15 項研究[2,4-6,9,11,13-15,20-24,26]中的BCVA 可行Meta 分析，其中BCVA 統計方法為五分記錄法的研究有4 項[6,9,13,20]，小數記錄法的研究有8項[5,11,14-15,21-22,24,26]，對數記錄法的研究為3 項[2,4,23]。分別對3 種記錄方法統計的視力數據行Meta 分析。

（1）五分記錄法的4 項研究，各研究間具有同質性（P=0.22，I2=31%），采用固定效應模型，分析結果為（MD=0.20，95%CI [0.13，0.27]，Z=5.52，P=0.000）（圖2）。（2）小數記錄法的8 項研究，各研究間具有異質性（P=0.04，I2=52%）。行敏感性分析，采用逐個剔除文獻的方法，當剔除寇馨云[5]的研究時，各研究間具有同質性（P=0.17，I2=34%），采用固定效應模型，分析結果為（MD=0.10，95%CI[0.09，0.11]，Z=23.69，P=0.000）（圖3）。（3）對數記錄法的3 項研究，各研究間具有同質性（P=0.48，I2=0%），采用固定效應模型，分析結果為（MD=-0.14，95%CI[-0.22，-0.07]，Z=3.79，P=0.000）（圖4）。3 種BCVA 記錄方法Meta 分析結果均表明，較單純的西醫治療，中西醫結合治療能提高糖尿病黃斑水腫患者的BCVA 值。

圖2 BCVA（五分記錄法）的Meta 分析森林圖

圖3 BCVA（小數記錄法）的Meta 分析森林圖

圖4 BCVA（對數記錄法）的Meta 分析森林圖

2.4.2 CMT 共有11 項研究[1,2-3,5,7,11,17,19,22-23,27]中提及的CMT 可行Meta 分析，各研究間具有異質性（P=0.00，I2=91%）。行敏感性分析，采取亞組分析方法表明異質性與治療方法及療程的不同有關。

將11 項研究按照治療方法的不同（中藥+激光、中藥+西藥、中藥+西藥+激光）進行亞組分析，每個亞組的各研究間均具有同質性，異質性檢驗分別為中藥+激光（P=0.52，I2=0%）、中藥+西藥（P=0.10，I2=47%）、中藥+西藥+激光（P=0.39，I2=0%），均采用固定效應模型，分析結果分別為，中藥+激光（MD=-31.67，95%CI[-53.67，-9.67]，Z=2.82，P=0.005）；中藥+西藥（MD=-109.95，95%CI [-118.95，-100.95]，Z=23.95，P=0.000）；中藥+西藥+激光（MD=-60.37，95%CI[-65.30，-55.44]，Z=24.00，P=0.000）（圖5）。該亞組分析表明，相較于單純的西醫治療，中藥聯合西藥、中藥聯合激光和中藥聯合西藥及激光3 種治療方法均能更好的降低CMT 值，改善黃斑水腫。

圖5 CMT 的治療方法亞組Meta 分析森林圖

將11 項研究按照治療療程的不同（1、2、3、4 個月）進行亞組分析，因療程為4 個月的研究僅有一項，故不對其進行分析，每個亞組的各研究間均具有同質性，檢驗結果分別為1 個月（P=0.27，I2=20%）、2 個月（P=0.91，I2=0%）、3 個月（P=0.10，I2=40%），采用固定效應模型，分析結果分別為1 個月（MD=-7.42，95%CI [-12.17，-2.66]，Z=3.06，P=0.002）、2 個 月（MD=-41.88，95%CI[-66.58，-17.19]，Z=3.32，P=0.000）、3 個月（MD=-60.88，95%CI[-65.44，-56.32]，Z=26.18，P=0.000）（圖6）。該亞組分析結果表明，中西醫結合治療的降低CMT 值，改善黃斑水腫效果均優于單純西醫治療。

圖6 CMT 的療程亞組Meta 分析森林圖

2.4.3 治療總有效率 共有13 項研究[8-10,12,14-16,18,21,23-26]中提及總有效率可行Meta 分析，各研究間具有同質性（P=0.98，I2=0%），采用固定效應模型分析，結果為（OR=4.60，95%CI[3.22，6.57]，Z=8.41，P=0.000）（圖7），表明中西醫結合治療的臨床效果優于單純西醫治療。

圖7 總有效率的Meta 分析森林圖

2.4.4 安全性 共有6 項研究[7,9,12,17,19,21]報告有不良反應，各研究間具有同質性（P=0.98，I2=0%），采用固定效應模型，分析結果為（OR=0.87，95%CI[0.47，1.60]，Z=0.45，P=0.650），差異無統計學意義（圖8）。

圖8 不良影響的Meta 分析森林圖

2.4.5 發表偏倚分析 發表偏倚分析采用Egger 檢驗進行，治療總有效率的Egger 檢驗結果顯示P=0.025＜0.05，存在發表偏倚（圖9）。

圖9 總有效率Egger 檢驗圖

3 討論

目前針對糖尿病黃斑水腫的西醫治療主要有保守的藥物治療、激光光凝治療及玻璃體腔注射抗VEGF 藥物等，然而早期患眼不宜行激光治療，抗VEGF 藥物需多次注射，且復發率高，因此，中西醫結合治療成為目前的較好選擇。為客觀評價中西醫結合治療本病的有效性和安全性，本研究選擇以中藥聯合西醫治療為觀察組，對國內外各數據庫進行檢索。對所納入文獻進行分析，結果顯示，中西醫結合組在BCVA、CMT 及治療總有效率方面均優于西醫組，而不良反應的Meta 分析2 組不具有統計學意義。但仍需更多大樣本、高質量的RCT 實驗來佐證。

本研究仍然存在一定的局限性：（1）納入研究的數量有限，樣本量有一定的限制，且結局指標（如BCVA 值）統計方法不同，致證據強度不足；（2）納入研究存在發表性偏倚，入選文獻均為中文文獻且樣本量小，這些都可能引起結果偏倚；（3）納入研究中僅有10 項明確提及“隨機數字表法”，有1 項提及“隨機排列表法”，有2 項提及“按就診順序隨機”，其余僅提及“隨機”；所有納入研究均未明確提及具體盲法與分配隱藏；（4）所有研究中7 項報告無不良反應，6 項報告有不良反應，其余研究未提及不良反應。中西醫結合治療糖尿病黃斑水腫的安全性尚需大樣本、多中心及高質量的RCT 研究進行驗證。

綜上所述，相較于單純西醫治療，中西醫結合治療糖尿病黃斑水腫的效果更優，尤其在提高BCVA、降低CMT 方面，對臨床治療策略的選擇有借鑒意義。但仍需要更多的高質量的大樣本、多中心、隨機雙盲對照試驗進一步佐證此結論。通過本次研究，對今后中醫藥治療糖尿病黃斑水腫RCT 的開展，建議如下：（1）需要開展更多方法科學和設計規范、嚴謹的高質量RCT，如試驗開始前應進行樣本量估算，明確隨機方法，應用盲法，試驗中出現的不良反應及病例脫落數目應如實記錄等；（2）鼓勵陰性結果發表，以提供更全面、客觀的臨床治療依據。