大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合利妥昔單抗治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床療效評價

張利東

（山西省大同市第三人民醫(yī)院，山西 大同 037008）

0 引言

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）在顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤中的發(fā)生率僅占3%～5%，是臨床罕見的一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤。該腫瘤僅限于對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵及，或可對腦、眼、脊髓、軟腦膜造成累及，但是并無全身受累的癥狀表現(xiàn)[1]。在PCNSL中，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）又是主要的病理學(xué)類型。PCNSL的發(fā)生常見于患HIV感染等免疫缺陷患者群體中，臨床治療手段也從單一的傳統(tǒng)手術(shù)治療擴(kuò)展到聯(lián)合化療治療研究[2]。關(guān)于利妥昔單抗在PCNSL疾病中的治療效果如何，臨床尚無明確定論。我院近年來對收治的PCNSL患者均在以大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的化療中聯(lián)合利妥昔單抗施治，得到一定治療療效，總結(jié)見下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料。對2016年3月至2020年10月在山西省大同市第三人民醫(yī)院血液內(nèi)科治療的6例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析和總結(jié)：①所有患者收治入院后均根據(jù)其病史、癥狀表現(xiàn)，結(jié)合實驗室檢查、顱腦CT、MRI和病理等檢查明確疾病診斷；②并未合并有肝腎功能嚴(yán)重障礙；③明確患者對本次研究治療用藥均無禁忌證；④無外周受累；⑤梅毒、HIV病毒檢測皆得到陰性結(jié)果。其中5例均為初次接受治療，1例患者為外院術(shù)后3～6個月內(nèi)復(fù)發(fā)。其中男4例、女2例，年齡34～82歲，平均（58.7±23.3）歲。病癥表現(xiàn)：頭暈、頭痛2例、肢體乏力與活動障礙2例、性格改變1例、語言不利1例、嗜睡1例。

1.2 治療方案。6例患者均采用以下治療方案：大劑量甲氨蝶呤（3.5 g/m2，d1）行靜脈滴注（4 h）+利妥昔單抗（375 mg/m2，d0）+阿糖胞苷（0.5～1 g/m2，d2）+地塞米松（10 mg/d，d1～3），其中阿糖胞苷使用量，年齡＞65歲患者使用0.5 g/m2，年齡≤65歲患者使用1 g/m2。以上用藥方案以21 d為一個療程。大劑量甲氨蝶呤靜脈滴注結(jié)束24 h，采用亞葉酸鈣解救（每次6 h，總計8次），同時對甲氨蝶呤血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測。患者均于治療過程中密切監(jiān)測其血常規(guī)，肝臟和腎臟功能，尿量變化等。6例患者在經(jīng)上述方案治療4～6個療程后，療效已經(jīng)達(dá)到完全緩解或部分緩解者，改為每3個月鞏固化療一次，第2年每6個月鞏固化療一次。而療效并未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)以及疾病發(fā)生進(jìn)展或1年內(nèi)疾病再次復(fù)發(fā)者，采取全腦照射挽救治療。1年后疾病復(fù)發(fā)者，維持原治療方案。

1.3 療效評價

1.3.1 臨床療效：以增強(qiáng)MRI為療效評價依據(jù)：①完全緩解：并無增強(qiáng)病灶；②部分緩解：增強(qiáng)病灶較之于原病灶縮小50%；③疾病進(jìn)展：腫瘤病灶增加25%，或發(fā)現(xiàn)有新的病灶；④疾病穩(wěn)定：并不符合上述評價內(nèi)容[3]。

1.3.2 生存期：①無進(jìn)展生存期：病癥確診到腫瘤進(jìn)展時間；②總生存期：病癥確診到由任何原因而導(dǎo)致的死亡時間。

1.3.3 不良反應(yīng)：觀察常見不良反應(yīng)：惡心嘔吐、腹瀉、神經(jīng)毒性反應(yīng)、血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)（白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞減少）、腎臟毒性反應(yīng)（血尿、蛋白尿）等。

1.3.4 淋巴細(xì)胞計數(shù)：對治療前、后患者腦脊液中的淋巴細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計。

1.4 數(shù)據(jù)評價。使用SPSS 25.0軟件做數(shù)據(jù)的處理和評價，使用n（%）的形式作為計數(shù)數(shù)據(jù)表達(dá)，涉及到檢驗使用χ2方法；使用（）的形式作為計量數(shù)據(jù)表達(dá)，涉及到檢驗使用t方法。當(dāng)檢驗結(jié)果P＜0.05時，即可判定數(shù)據(jù)檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效。接受4～6個療程的治療后，6例中有3例達(dá)到完全緩解（50.00%），有2例為部分緩解（33.33%），有1例為疾病進(jìn)展（16.67%），治療總有效（完全緩解+部分緩解）率為83.33%。

2.2 生存期。患者隨訪時間為6～60個月，平均隨訪時間（33.5±26.5）個月。6例患者總生存期18～55個月，平均生存期（36.5±18.5）個月；無進(jìn)展生存期9～43個月，平均生存期（26.2±16.8）個月。

2.3 不良反應(yīng)。6例患者中，有4例（66.67%）患者均出現(xiàn)惡心、嘔吐的不良癥狀，但程度較輕；發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)的患者有1例（16.67%）；發(fā)生血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)的患者有2例（33.33%）；發(fā)生腎臟毒性反應(yīng)的患者有1例（16.67%）；均為程度較輕的不良反應(yīng)。

2.4 腦脊液中淋巴細(xì)胞計數(shù)。治療后，患者腦脊液中淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯較治療前降低（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后患者腦脊液中淋巴細(xì)胞計數(shù)變化（）

表1 治療前后患者腦脊液中淋巴細(xì)胞計數(shù)變化（）

時間 腦脊液中淋巴細(xì)胞治療前 0.81±0.15治療后 0.00003±0.00001 t 13.227 P 0.001

3 討論

PCNSL相較于其它顱腦腫瘤，臨床發(fā)生率較低、但惡性程度較高。對PCNSL的治療，臨床采用的方法有手術(shù)、化療、放療等。其中阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松為臨床治療PCNSL的經(jīng)典用藥方案[4]，但由于阿霉素、環(huán)磷酰胺與長春新堿有穿透血腦屏障難度大的缺點，所以化療初期雖然能夠得到一定治療療效，患者腫瘤也會縮小，但到化療后期、很多患者卻再次發(fā)生腫瘤增大，繼而影響到患者的生存時間。探討發(fā)現(xiàn)，之所以會有如此問題，是因為血腦屏障于淋巴腫瘤較大時是不完整的，這時藥物透過率較高、所用藥物有利于穿透血腦屏障；但經(jīng)過了一定時間的治療后，因藥物治療作用，血腦屏障在腫瘤愈漸變小的情況下被逐漸修復(fù)，因此像是阿霉素、環(huán)磷酰胺與長春新堿這類穿透血腦屏障難度大的化療藥物，就不會再持續(xù)發(fā)揮治療效果[5]。

本文采取大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合利妥昔單抗的治療方案，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6例患者治療總有效率達(dá)到83.33%，總生存期、無進(jìn)展生存期均較長，且觀察到的神經(jīng)毒性、血液系統(tǒng)毒性及腎臟毒性等不良反應(yīng)程度均較輕。這也初步證實了該用藥方案應(yīng)用的有效性，雖然大劑量甲氨蝶呤的使用對于年齡較高患者而言會造成明顯的神經(jīng)毒性反應(yīng)，但在聯(lián)合利妥昔單克隆抗體治療后，因該藥能夠提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性，可誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡、抵抗B細(xì)胞淋巴瘤，實現(xiàn)靶向治療，因此有利于減少不良反應(yīng)的發(fā)生及發(fā)生程度，使患者在得到有效治療的同時、免受副作用困擾[6]。在腫瘤治療中，由于化療不良反應(yīng)的發(fā)生是影響到患者治療療效獲得、治療依從性的直接因素，化療藥物雖能抑制腫瘤細(xì)胞，但同時也會抑制正常組織、細(xì)胞，而通過減少不良反應(yīng)、降低不良反應(yīng)嚴(yán)重程度，有利于提高患者治療療效。另外，治療后患者腦脊液中淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯較治療前降低，這是由于利妥昔單克隆抗體的靶向作用可使其直達(dá)病灶、發(fā)揮療效，作為人-鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，血腦屏障對其的阻礙影響較小，從而保證在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的藥物高濃度，提高對腫瘤細(xì)胞的抑制效果[7]。

綜上所述，大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合利妥昔單抗對PCNSL的治療價值值得肯定，通過靶向治療可減小毒副作用與正常組織損傷，保證治療療效并兼具安全性。